肺癌患者中脂肪酸氧化通过昼夜节律感知破坏引起睡眠缺失促进的肿瘤生成

背景介绍与研究动机

昼夜节律调节是动物维持生理稳态的重要机制之一，而现代生活方式导致的昼夜节律紊乱成为了一个普遍的现象。昼夜节律紊乱不仅引起免疫功能失调、代谢紊乱，还可能导致癌症复发和肿瘤免疫逃避。已有研究显示，睡眠缺失（Sleep-deficiency, SD）促进癌症转移、肿瘤生长和癌症免疫逃逸，但如何通过代谢重编程感知昼夜节律破坏，进而推动睡眠缺失相关的癌症发展，这一机制仍然不明确。

论文来源与研究团队

该研究论文由Peng Fei, Jinxin Lu, Keyu Su等科研人员撰写，研究团队来自大连医科大学癌症干细胞研究所、南方中国肿瘤学国家重点实验室、国家色谱研究与应用中心等多个研究机构。论文于2024年7月2日发表在《Cell Metabolism》期刊上，研究对应的通讯作者为Bai Cui和Quentin Liu。

研究方法与流程

在研究中，作者们通过一系列实验揭示了脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation, FAO）作为一种昼夜节律传感机制，如何通过睡眠缺失增强肿瘤生成。他们的研究流程如下：

1. 实验对象与处理：使用睡眠缺失处理的野生型C57BL/6J小鼠，分别在Zeitgeber时间（ZT）0、4、8、12、16、20和24点（相应的时间为早8点，下午4点，晚上8点，午夜等）采集肺组织样本。通过电生理技术验证处理小鼠的清醒时间相较于对照组增加，非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠时间减少。

2. 转录组与代谢组分析：借助RNA测序和超高效液相色谱-质谱联用技术，分别对对照组和睡眠缺失组小鼠肺组织样本进行转录组和代谢组分析，发现睡眠缺失显著扰乱约3284个基因的昼夜节律表达，且脂肪酸氧化相关基因表达的昼夜节律也受到显著影响。

3. 肿瘤模型构建与评估：通过K-rASLSL-G12D小鼠模型进行肺癌诱导处理，并分组进行对照与睡眠缺失处理，结果显示睡眠缺失加速了肿瘤的启动与进展。此外，还应用患者来源的小鼠异种移植模型，观察到睡眠缺失显著增强了肿瘤体积，并提高了干性标志物的表达。

4. 功能验证实验：利用脂肪酸氧化抑制剂etomoxir处理睡眠缺失小鼠，结果表明此类处理能够逆转睡眠缺失增强的肿瘤生成，与此同时，体内氧化代谢产物诸如乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）和三磷酸腺苷（ATP）含量均有所回落。

主要研究结果

1. 脂肪酸氧化感知睡眠缺失影响昼夜节律：实验结果显示，长期的睡眠缺失导致昆虫酰基辅酶A合成酶1（ACSL1）显著上调，并借助S-棕榈酰化途径调控昼夜节律钟基因（Clock）蛋白稳定性，从而建立了一个正向反馈回路，促使肿瘤干性增强。

2. 时效性β-内啡肽治疗：针对Clock与ACSL1钟基因表达的昼夜节律紊乱，研究团队采用不同时间点和持续给药的β-内啡肽治疗方法，发现每日在ZT8时点（下午4点）给予β-内啡肽治疗能最佳地恢复其昼夜节律，并显著减轻睡眠缺失导致的肿瘤生成。

3. 临床相关性及预后预测：通过前瞻性和回顾性研究分析，结果发现睡眠质量和血清β-内啡肽水平与肺癌患者的Clock与ACSL1表达呈负相关，睡眠质量差和低β-内啡肽水平预测癌症预后不良，高Clock与ACSL1表达则与严重肿瘤特征等相关。

研究结论及意义

本研究揭示脂肪酸氧化作为昼夜节律破坏的感知机制，通过S-棕榈酰化调控昼夜节律基因Clock，进而维持睡眠缺失下的肿瘤干性。研究还提出通过β-内啡肽的时效性补充策略，重置昼夜节律，提供了一种潜在的抗肿瘤治疗策略。临床数据进一步支持了β-内啡肽、Clock、ACSL1等可以作为肺癌的预后指标。

研究亮点

1. 创新性方法：首次验证ACSL1通过昼夜节律基因Clock的S-棕榈酰化作用，维持肿瘤干性的机制。
2. 临床意义：提出β-内啡肽的时效性补充，减轻睡眠缺失造成的肿瘤生成，为癌症治疗提供了新的视角。
3. 广泛应用前景：该研究为利用昼夜节律影响癌症发展的研究提供了理论基础，临床上可能通过改善睡眠质量和调节内分泌来抑制肿瘤进展。

此次研究结果不仅揭开了睡眠缺失和昼夜节律破坏促进肿瘤生成的机制，还为临床提供了新的干预手段，提高了癌症患者的预后管理方法。