科物理性免疫逃逸：机械通讯减弱导致转移性结直肠癌细胞逃逸巨噬细胞攻击

背景介绍

癌症转移是一个复杂且令人望而生畏的挑战，转移性癌细胞能够逃避免疫细胞的攻击，突破细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM），并迁移到其他部位形成二次肿瘤。虽然已经确立了肿瘤免疫微环境中生化信号在影响癌细胞免疫逃逸和转移中的重要性，但环境中物理因素的作用仍然未受到充分探索。具体来说，通过ECM介导的癌细胞与免疫细胞之间的机械相互作用在癌细胞免疫逃逸中的作用尚不明确。最近的研究表明，微环境中的机械信号对调节生物过程至关重要，并吸引了免疫活动中的兴趣。

论文出处

该研究文章由Chen Yang等人撰写，分别来自北京航空航天大学、北京物理研究所、中国科学院等机构。论文发表于2024年5月21日的Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上，题为《物理性免疫逃逸：机械通讯减弱导致转移性结直肠癌细胞逃逸巨噬细胞攻击》。

研究流程及方法

为了探索机械信号在癌细胞与免疫细胞相互作用中的作用，研究人员构建了一个体外准三维共培养系统，使用Type I胶原水凝胶作为模仿体内微环境的ECM背景，研究了两种具有不同转移潜力的结直肠癌细胞（SW480和SW620）及其对巨噬细胞的响应。

研究步骤

a) 研究对象及实验流程：本研究首先将SW480和SW620细胞分别与经PMA处理的巨噬细胞（U937）共培养，并使用胶原凝胶提供机械支撑和信号。以1:25的细胞比例共培养在2 mg/ml胶原凝胶顶部。为了衡量这些响应，采用粒子图像测速法（PIV）测量癌细胞牵引力引起的ECM变形，并使用微操纵器控制的微毛细管来模拟两种不同类型癌细胞在ECM上的牵引力。

b) ECM变形分析及巨噬细胞响应：通过在带有荧光微珠的2 mg/ml胶原凝胶顶部分别单培养SW480和SW620细胞，分析由PIV解析的变形结果。SW480细胞的牵引力能够在12小时内产生广泛的变形，而SW620细胞在同样时间内几乎不能产生机械信号。

实验结果及数据分析

b) 实验结果和逻辑关系：结果表明，SW480细胞对ECM的牵引力产生强烈变形，使得巨噬细胞能够通过机械信号有效识别和攻击SW480细胞。然而，具有高转移潜力的SW620细胞却表现出弱牵引力和变形，使得巨噬细胞难以识别和攻击它们，从而实现了免疫逃逸。在控制组实验中，将巨噬细胞和癌细胞共培养在无ECM的固体培养皿上，结果显示无论是SW480还是SW620细胞，巨噬细胞的目标率均低于5%。增加ECM的刚度也会降低巨噬细胞对SW480细胞的目标吸引率。

c) 结论与研究意义：这表明，SW480和SW620细胞之间不同的ECM变形以及巨噬细胞对这些变形的响应，表明ECM通过张力信号传导在确定巨噬细胞的目标效率和癌细胞的免疫逃逸能力中起着重要作用。低转移潜力的SW480细胞通过ECM诱导强力重构和变形，使巨噬细胞能够感知它们发出的机械信号并瞄准它们。而高度转移性的SW620细胞则由于在ECM上的机械收缩减弱，能够逃避巨噬细胞的攻击。研究还进一步使用小干扰RNA（siRNA）降低了E-钙粘蛋白的表达，使得SW480细胞牵引力减弱，再次印证了机械通讯在癌细胞免疫逃逸中的关键作用。

重要发现与亮点

• 特别发现：研究首次系统地展示了不同转移潜力的结直肠癌细胞在ECM上的机械行为及其对巨噬细胞响应的效果。
• 关键点：ECM的机械性变形和通讯在免疫逃逸及癌细胞识别中占据重要地位。
• 研究新颖性：采用准三维共培养系统并结合PIV技术、微操作机械加载等先进实验手段，揭示了机械信号在癌症免疫微环境中的作用。

研究价值

通过揭示机械信号在癌细胞与免疫细胞相互作用中的作用，本文为进一步深入研究癌症免疫疗法策略提供了关键参考。理解巨噬细胞如何通过机械信号瞄准并清除癌细胞，可以为未来开发新型抗癌疗法奠定基础。这一发现不仅丰富了我们对肿瘤免疫逃逸的理解，更为探索新的治疗手段提供了新的思路。

结论

通过构建体外准三维共培养系统，本文首次揭示了不同转移潜力的结直肠癌细胞在ECM上的机械信号间的差异及其对巨噬细胞的响应机制。这一发现为未来癌症免疫治疗策略提供了新的视角，有望在体外实验和临床应用中产生积极影响。