髓系来源抑制细胞在肝切除后再生过程中介导肝细胞增殖和免疫抑制
学术背景
肝脏再生是一个复杂的生物学过程，涉及多种细胞类型和信号通路的协调作用。在肝脏部分切除后，剩余的肝脏组织会通过一系列精确调控的细胞增殖和免疫反应来恢复其功能和质量。尽管已有大量研究探讨了肝脏再生的机制，但某些细胞类型在这一过程中的具体作用仍不完全清楚。髓系来源的抑制性细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）是一类异质性的未成熟髓系细胞，已知在癌症、伤口愈合等过程中发挥免疫调节作用。然而，MDSCs在肝脏再生中的具体功能，尤其是其对肝细胞增殖和免疫调节的影响，尚未得到充分研究。
本研究旨在探讨粒细胞样MDSCs（G-MDSCs）在肝脏再生过程中对肝细胞增殖和免疫调节的作用。通过基因表达谱分析、细胞培养实验和质谱流式细胞术（CyTOF）等技术，研究人员揭示了G-MDSCs在肝脏再生早期阶段的关键作用，特别是其对肝细胞增殖和肝脏内免疫细胞组成的调控。
论文来源
本论文由Ido Nachmany、Shir Nevo、Sarit Edelheit、Avital Sarusi-Portuguez、Gilgi Friedlander、Tomer-Meir Salame、Vera Pavlov、Oran Yakubovsky和Niv Pencovich共同撰写。这些作者分别来自Sheba Medical Center、Weizmann Institute of Science等机构。论文于2024年发表在Genes & Immunity期刊上，题为《Myeloid derived suppressor cells mediate hepatocyte proliferation and immune suppression during liver regeneration following resection》。
研究流程与结果
1. 肝脏切除与G-MDSCs的耗竭
研究人员首先对小鼠进行了三分之二肝脏切除手术（hepatectomy, Hx），以模拟肝脏再生的过程。为了研究G-MDSCs的作用，他们使用抗Gr1抗体耗竭了小鼠体内的CD11b+Ly6G+ G-MDSCs。对照组小鼠则注射了非靶向的IgG抗体。
2. 肝细胞与非实质细胞的分离
在手术后，研究人员通过两步灌注法分离了肝细胞和非实质细胞。肝细胞用于后续的基因表达分析，而非实质细胞则通过流式细胞术进行免疫细胞组成的分析。
3. 基因表达谱分析
通过RNA测序技术，研究人员比较了G-MDSCs耗竭小鼠和对照组小鼠在肝脏再生过程中肝细胞的基因表达变化。结果显示，G-MDSCs的耗竭显著影响了肝细胞的转录进程，特别是在术后第二天（POD2），肝细胞的基因表达发生了显著变化。与对照组相比，G-MDSCs耗竭小鼠的肝细胞在POD2时表现出3174个差异表达基因，其中1244个基因下调，1930个基因上调。
4. 细胞培养实验
为了验证G-MDSCs对肝细胞增殖的直接影响，研究人员将HepG2肝细胞与从再生肝脏中分离的G-MDSCs共培养。结果显示，与单独培养的HepG2细胞相比，共培养的肝细胞数量显著增加。此外，研究人员还发现，G-MDSCs在再生过程中上调了amphiregulin（AREG）的表达，而AREG处理后的HepG2细胞也表现出增殖增加。
5. 质谱流式细胞术（CyTOF）分析
通过CyTOF技术，研究人员分析了G-MDSCs耗竭对再生肝脏内免疫细胞组成的影响。结果显示，G-MDSCs的耗竭导致自然杀伤细胞（NK细胞）和活化的T细胞比例增加，而单核细胞和中性粒细胞的比例也有所变化。这些结果表明，G-MDSCs在调节肝脏再生过程中的免疫细胞组成中发挥了重要作用。
研究结论
此研究揭示了G-MDSCs在肝脏再生早期阶段的关键作用。G-MDSCs通过促进肝细胞增殖和调节肝脏内的免疫反应，确保了肝脏再生的顺利进行。具体而言，G-MDSCs通过上调AREG等生长因子，直接促进了肝细胞的增殖。同时，G-MDSCs还通过调节NK细胞和T细胞的比例，维持了肝脏再生过程中的免疫平衡。
研究亮点
- G-MDSCs在肝脏再生中的多重作用：本研究首次全面揭示了G-MDSCs在肝脏再生过程中对肝细胞增殖和免疫调节的双重作用。
- AREG的关键作用：研究发现，G-MDSCs通过上调AREG，直接促进了肝细胞的增殖，这为肝脏再生的分子机制提供了新的见解。
- 免疫细胞组成的调控：通过CyTOF技术，研究人员发现G-MDSCs在调节肝脏再生过程中的免疫细胞组成中发挥了重要作用，特别是对NK细胞和T细胞的调控。
研究意义
本研究不仅深化了我们对肝脏再生机制的理解，还为肝脏再生障碍的治疗提供了新的思路。通过调控G-MDSCs的功能，可能有助于促进肝脏再生，特别是在肝脏切除、肝移植等临床场景中。此外，本研究还为其他与肝脏再生相关的疾病（如药物性肝损伤、酒精性肝炎等）的治疗提供了潜在的治疗靶点。
其他有价值的信息
此研究的RNA测序数据已上传至NCBI的Gene Expression Omnibus（GEO）数据库，访问号为GSE277186，可供其他研究人员进一步分析和验证。
通过此研究，我们不仅对G-MDSCs在肝脏再生中的作用有了更深入的理解，还为未来的临床治疗提供了新的方向。