维奈托克和阿扎胞苷治疗初治AML患者的遗传风险分层和结果

肿瘤学 血液病学 医学
急性髓性白血病 维奈托克 阿扎胞苷 遗传风险分层 预后模型 TP53突变 FLT3-ITD突变

基于 Venetoclax 和 Azacitidine 治疗的 AML 患者的遗传风险分层与预后分析

学术背景

急性髓性白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其预后与患者的遗传特征密切相关。欧洲白血病网络（ELN）2017 和 2022 年发布的 AML 风险分层系统基于患者对强化化疗的反应，主要用于年轻患者。然而，对于不适合强化化疗的老年 AML 患者，尤其是接受 Venetoclax 和 Azacitidine 联合治疗的患者，ELN 风险分层系统的适用性尚不明确。Venetoclax 是一种高度选择性的 BCL-2 抑制剂，与 Azacitidine 联合使用已被批准用于治疗不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。尽管该联合疗法在临床试验中显示出较高的完全缓解率和较长的总生存期（OS），但 ELN 风险分层系统是否能够有效预测 Venetoclax-Azacitidine 治疗的预后仍存在争议。

本研究旨在通过分析 Venetoclax-Azacitidine 治疗的 AML 患者的遗传特征，评估 ELN 2017 和 2022 风险分层系统在该治疗背景下的适用性，并开发新的分子标志物以更好地预测患者的预后。

论文来源

本论文由 Hartmut Döhner 等来自多个国际知名机构的学者共同撰写，包括德国乌尔姆大学医院、美国宾夕法尼亚大学、德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心等。论文于 2024 年 11 月 21 日发表在《Blood》期刊上。

研究设计与方法

研究对象与设计

本研究为一项回顾性分析，纳入了两项临床试验（Viale-A 试验和 Phase 1b 研究）中的患者数据。Viale-A 试验（NCT02993523）是一项 III 期随机对照试验，Phase 1b 研究（NCT02203773）是一项开放标签的非随机试验。所有患者均为新诊断的 AML 患者，且不适合接受强化化疗。患者接受了 Venetoclax 或安慰剂联合 Azacitidine 治疗。

遗传风险评估

研究使用 ELN 2017 和 2022 风险分层系统对患者进行分类，并通过生物信息学算法开发新的分子标志物，以区分 Venetoclax-Azacitidine 治疗患者的预后。研究分析了 31 个遗传标志物，最终确定了 4 个关键基因（TP53、FLT3-ITD、NRAS 和 KRAS）的突变状态，将患者分为高获益、中获益和低获益三组。

数据分析

研究使用 Kaplan-Meier 方法评估总生存期（OS），并通过 Cox 比例风险模型计算风险比（HR）。研究还分析了患者的完全缓解率（CR/CRi）和微小残留病（MRD）反应率。

主要结果

ELN 风险分层的局限性

研究显示，ELN 2017 和 2022 风险分层系统在 Venetoclax-Azacitidine 治疗的患者中未能有效区分预后。尽管 Venetoclax-Azacitidine 在所有 ELN 风险组中均优于安慰剂-Azacitidine，但 ELN 系统无法有效预测 Venetoclax-Azacitidine 治疗患者的 OS。

新分子标志物的开发

通过生物信息学算法，研究确定了 4 个基因（TP53、FLT3-ITD、NRAS 和 KRAS）的突变状态，将患者分为高获益、中获益和低获益三组。高获益组患者的中位 OS 为 26.5 个月，中获益组为 12.1 个月，低获益组为 5.5 个月。这一新的分子标志物能够有效区分 Venetoclax-Azacitidine 治疗患者的预后。

不同获益组的临床特征

高获益组患者占 Venetoclax-Azacitidine 治疗患者的 52%，中获益组占 25%，低获益组占 23%。高获益组患者的 CR/CRi 率为 77.2%，中获益组为 59.2%，低获益组为 47.6%。低获益组患者多为 TP53 突变患者，且常伴有复杂的细胞遗传学异常。

结论与意义

本研究首次在 Venetoclax-Azacitidine 治疗的 AML 患者中开发了基于 4 个基因突变状态的预后模型，能够有效区分患者的预后。这一模型为 Venetoclax-Azacitidine 治疗的 AML 患者提供了新的风险分层工具，具有重要的临床应用价值。

研究亮点

  1. ELN 风险分层的局限性：ELN 2017 和 2022 风险分层系统在 Venetoclax-Azacitidine 治疗的患者中未能有效区分预后。
  2. 新分子标志物的开发：基于 TP53、FLT3-ITD、NRAS 和 KRAS 突变状态的新模型能够有效预测 Venetoclax-Azacitidine 治疗患者的预后。
  3. 临床应用的潜力：该模型为 Venetoclax-Azacitidine 治疗的 AML 患者提供了新的风险分层工具，有助于个体化治疗决策。

研究价值

本研究为 Venetoclax-Azacitidine 治疗的 AML 患者提供了新的预后评估工具，具有重要的科学和临床应用价值。未来的研究需要在更大的独立数据集中验证这一模型的适用性，并进一步探索 Venetoclax-Azacitidine 治疗在不同遗传背景下的疗效差异。