MYC/MYCN扩增髓母细胞瘤的临床生物学异质性及其与生存结果的关系：一项多中心队列研究

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髓母细胞瘤 MYC扩增 临床异质性 分子亚组 生存结果 高风险疾病 治疗策略

MYC/MYCN扩增型髓母细胞瘤的临床与生物学异质性研究

学术背景

髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一，尽管近年来治疗手段有所进步，但仍有约30%的患者死于该疾病，且幸存者常常面临长期的治疗相关并发症。MYC和MYCN基因扩增是髓母细胞瘤中最常见的致癌基因扩增事件，通常与高风险（High-Risk, HR）疾病相关。然而，尽管许多MYC/MYCN扩增型肿瘤对治疗反应不佳，仍有一部分患者能够实现长期生存。这种异质性使得研究人员开始关注MYC/MYCN扩增型髓母细胞瘤内部的临床和生物学差异，以期为患者提供更精准的治疗策略。

论文来源

这篇论文由Edward C. Schwalbe、Janet C. Lindsey、Marina Danilenko等来自Newcastle University、Heidelberg University Hospital等多个机构的学者共同完成，并于2024年10月8日提前发表在Neuro-Oncology期刊上。该研究得到了Cancer Research UK、The Brain Tumour Charity等机构的资助。

研究流程

1. 研究对象与样本收集

研究团队从超过1600例诊断病例中筛选出64例MYC扩增型髓母细胞瘤（MYC-MB）和95例MYCN扩增型髓母细胞瘤（MYCN-MB）。这些样本来自UK CCLG和Heidelberg的回顾性队列，所有样本均经过伦理委员会批准，并获得了患者的知情同意。

2. 分子与临床特征分析

研究团队通过荧光原位杂交（FISH）和DNA甲基化微阵列技术检测MYC和MYCN的扩增情况。FISH检测了100-200个非重叠细胞核，以估计扩增细胞的比例。甲基化微阵列数据则通过Conumee软件进行拷贝数变异（CNV）分析，定义MYC/MYCN扩增的标准为扩增区域小于10 Mb且扩增幅度大于0.4。

3. 分子分组与亚组分析

研究使用Illumina甲基化微阵列技术对肿瘤进行分子分组，分为WNT、SHH、Group 3和Group 4。SHH亚组通过特定的甲基化特征进行进一步细分。此外，研究还评估了肿瘤的临床病理特征，如大细胞/间变型（LCA）病理、转移状态（M+）和手术切除程度（STR）。

4. 基因组分析

研究团队通过SNP6微阵列和RNA测序（RNA-seq）分析了肿瘤的基因组不稳定性，包括染色体碎裂（Chromothripsis）和基因融合事件。染色体碎裂通过SNP6微阵列的CNV图谱推断，基因融合则通过RNA-seq数据检测，并通过RT-PCR和Sanger测序验证。

5. 生存分析

研究使用无进展生存期（PFS）作为主要终点，定义为从诊断到疾病进展的时间。通过Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型评估不同临床和分子特征对生存的影响。

主要结果

1. MYC扩增型髓母细胞瘤的异质性

研究发现，大多数MYC-MB属于Group 3（79%），且多为3岁以上儿童（69%）。研究进一步将MYC-MB分为“典型”高风险组（82%）和非典型组（18%）。典型组患者无论接受何种治疗，5年无进展生存率仅为11%，而非典型组的5年无进展生存率为61%。

2. MYCN扩增型髓母细胞瘤的异质性

MYCN-MB主要分布在SHH和Group 4中。SHH-MYCN-MB患者预后极差，5年无进展生存率仅为20%，而Group 4-MYCN-MB患者的5年无进展生存率为56%。此外，SHH-MYCN-MB中TP53突变率较高（63%），且多为胚系突变。

3. 基因组不稳定性与基因融合

研究发现，MYC-MB和MYCN-MB在染色体碎裂和基因融合模式上存在显著差异。MYC-MB的染色体碎裂主要发生在8号染色体（MYC所在位置），而MYCN-MB的染色体碎裂则涉及多个染色体。此外，MYC-MB中常见的基因融合涉及PVT1基因，而MYCN-MB中则涉及DDX1和NBAS基因。

4. 风险分层与治疗建议

研究提出了基于分子分组和临床特征的风险分层系统。典型MYC-MB和SHH-MYCN-MB被定义为极高风险（VHR）组，现有治疗手段对其无效，亟需新的治疗策略。而其他MYC/MYCN扩增型肿瘤则可以通过常规风险适应治疗获得较好的生存率。

结论与意义

该研究揭示了MYC/MYCN扩增型髓母细胞瘤的显著临床和生物学异质性，为临床诊断和治疗提供了重要的参考依据。通过分子分组、亚组分析和临床特征的综合评估，研究团队能够更精准地识别高风险患者群体，并为这些患者开发新的治疗策略。此外，研究还强调了FISH在检测MYC/MYCN扩增中的重要性，因为甲基化微阵列在某些情况下无法检测到低频率的扩增事件。

研究亮点

  1. 异质性揭示：研究首次系统性地揭示了MYC/MYCN扩增型髓母细胞瘤内部的临床和生物学异质性，为精准医疗提供了基础。
  2. 风险分层：研究提出的风险分层系统能够有效识别极高风险患者，为临床决策提供了重要依据。
  3. 基因组不稳定性：研究发现了MYC/MYCN扩增型肿瘤在染色体碎裂和基因融合模式上的差异，为进一步研究其生物学机制提供了线索。
  4. 治疗策略：研究强调了针对极高风险患者开发新治疗策略的紧迫性，为未来的临床试验设计提供了方向。

其他有价值的信息

研究还发现，MYC-MB和MYCN-MB在基因组不稳定性模式上的差异可能与它们的临床行为有关。例如，MYC-MB的染色体碎裂主要局限于8号染色体，而MYCN-MB则涉及多个染色体，这可能解释了它们在治疗反应和预后上的差异。

这项研究为MYC/MYCN扩增型髓母细胞瘤的诊断和治疗提供了重要的科学依据，并为未来的研究指明了方向。