MYC依赖性丝氨酸和甘氨酸合成通路上调是Group 3髓母细胞瘤中的可靶向代谢脆弱性
MYC驱动的髓母细胞瘤中丝氨酸/甘氨酸合成通路的靶向治疗策略
背景介绍
髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一，占儿童癌症死亡率的很大比例。根据分子特征，髓母细胞瘤被分为四个主要亚组：WNT、SHH、Group 3（MBGrp3）和Group 4（MBGrp4）。其中，Group 3髓母细胞瘤（MBGrp3）与c-MYC（MYC）基因的扩增密切相关，且患者预后较差。尽管MYC的高表达是MBGrp3的重要分子特征，但直接靶向MYC的治疗策略仍然难以实现。因此，寻找替代的治疗策略成为当前研究的重点。
MYC驱动的肿瘤细胞通常表现出代谢重编程，尤其是丝氨酸/甘氨酸合成通路（Serine/Glycine Synthesis Pathway, SGP）的上调。这一通路在肿瘤细胞的增殖和生存中起着关键作用。然而，MYC驱动的MBGrp3的代谢特征尚未被充分研究，这为探索新的治疗靶点提供了机会。
论文来源
这篇论文由Magretta Adiamah、Bethany Poole、Janet C. Lindsey等作者共同完成，研究团队来自英国纽卡斯尔大学的Wolfson儿童癌症研究中心、伦敦癌症研究所（ICR）等多个机构。论文于2024年10月8日提前发表在《Neuro-Oncology》期刊上，题为《MYC-dependent upregulation of the de novo serine and glycine synthesis pathway is a targetable metabolic vulnerability in group 3 medulloblastoma》。
研究流程与结果
1. 研究设计与模型构建
研究团队首先构建了三个MYC依赖的MBGrp3细胞模型：D425Med、HDMB03和D283Med。这些细胞系分别代表了MYC扩增和MYC增益的MBGrp3亚型。通过使用四环素诱导的shRNA系统，研究人员在这些细胞中实现了MYC的敲低（Knockdown, KD），以研究MYC对细胞代谢的影响。
2. 代谢谱分析
为了研究MYC敲低对细胞代谢的影响，研究团队使用了高分辨率魔角旋转核磁共振（1H HRMAS）和稳定同位素标记代谢组学（Stable Isotope-Resolved Metabolomics, SIRM）技术。通过这些技术，研究人员检测了细胞内代谢物的变化，特别是与一碳代谢相关的代谢物，如甘氨酸（Glycine）。
结果显示，MYC敲低导致甘氨酸水平显著上升，同时丝氨酸（Serine）和甘氨酸的从头合成（de novo synthesis）减少。进一步的分析表明，MYC敲低降低了磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase, PHGDH）的表达和活性，PHGDH是丝氨酸/甘氨酸合成通路中的限速酶。
3. PHGDH的药理抑制
研究团队进一步测试了PHGDH抑制剂NCT-503在MYC驱动的MBGrp3细胞中的效果。结果显示，MYC高表达的细胞对NCT-503更为敏感，而MYC敲低的细胞对PHGDH抑制的敏感性降低。这表明，MYC驱动的MBGrp3细胞依赖于PHGDH介导的丝氨酸/甘氨酸合成通路来维持其增殖能力。
4. 体内实验验证
为了验证PHGDH抑制在体内的效果，研究团队使用了两种小鼠模型：皮下移植瘤模型和基因工程小鼠模型（GEMM）。在皮下移植瘤模型中，NCT-503显著延长了携带MYC扩增MBGrp3肿瘤的小鼠的生存期。在GEMM模型中，NCT-503也显著降低了肿瘤负担并延长了小鼠的生存期。
5. 临床相关性分析
研究团队还分析了原发性髓母细胞瘤患者样本中的PHGDH表达。结果显示，PHGDH的高表达与MYC扩增和较差的临床预后显著相关。这表明，PHGDH不仅是MYC驱动的MBGrp3的潜在治疗靶点，还可能作为预后标志物。
结论与意义
这项研究揭示了MYC驱动的MBGrp3细胞对丝氨酸/甘氨酸合成通路的依赖性，并证明了PHGDH抑制在这一亚型中的治疗潜力。研究结果表明，PHGDH抑制剂如NCT-503可以显著减缓MYC驱动的MBGrp3肿瘤的生长，并延长小鼠的生存期。此外，PHGDH的高表达与MYC扩增和较差的临床预后相关，进一步支持了PHGDH作为治疗靶点的临床价值。
研究亮点
- 新颖的治疗靶点：研究首次揭示了MYC驱动的MBGrp3细胞对丝氨酸/甘氨酸合成通路的依赖性，并提出了PHGDH作为潜在的治疗靶点。
- 多层次的实验验证：研究结合了体外细胞实验、代谢组学分析和体内小鼠模型，全面验证了PHGDH抑制的治疗效果。
- 临床相关性：研究通过分析患者样本，证明了PHGDH高表达与MYC扩增和较差预后的相关性，为未来的临床试验提供了理论依据。
未来展望
这项研究为MYC驱动的MBGrp3提供了新的治疗策略，尤其是PHGDH抑制剂的开发和应用。未来的研究可以进一步探索PHGDH抑制剂与其他化疗药物的联合使用，以提高治疗效果。此外，研究团队还建议在更大规模的临床试验中验证PHGDH抑制剂的疗效，以推动其临床应用。