Wnt/β-catenin信号通路在脉络丛肿瘤发生中的关键作用

背景介绍

脉络丛（Choroid Plexus, CHP）是位于脑室中的分泌性上皮结构，主要负责脑脊液（CSF）的分泌和血-脑脊液屏障的建立。脉络丛肿瘤（Choroid Plexus Tumors, CPTs）是一种罕见的颅内肿瘤，主要发生在儿童中，尤其是在1岁以下的婴儿中，占儿童肿瘤的20%。CPTs分为脉络丛乳头状瘤（CPP）、非典型脉络丛乳头状瘤（ACPP）和脉络丛癌（CPC）。尽管CPP在儿童和成人中均有发生且预后较好，但CPC则具有高度侵袭性，5年生存率仅为26%-73%。目前，CPT的治疗主要依赖于手术切除，但由于对肿瘤病理机制的了解不足，缺乏特异性的化疗药物，治疗效果有限。

近年来，基因组学和转录组学的研究揭示了CPT中存在广泛的染色体不稳定性，但具体的驱动基因突变尚未明确。Wnt/β-catenin信号通路在多种癌症中扮演重要角色，尤其是在上皮性肿瘤中。然而，Wnt/β-catenin信号通路在CPT中的作用尚未得到充分研究。因此，本研究旨在探讨Wnt/β-catenin信号通路在CPT肿瘤发生中的关键作用，并建立首个3D体外模型以支持未来的病理学和治疗学研究。

论文来源

本论文由Kim Hoa Ho、Marleen Trapp、Catello Guida等多名作者共同完成，研究团队来自德国癌症研究中心（DKFZ）、海德堡大学、曼海姆大学医学院等多个机构。论文于2024年8月31日提前发表在《Neuro-Oncology》期刊上，DOI为10.1093/neuonc/noae176。

研究流程与结果

1. 基因组与转录组数据分析

研究团队首先分析了来自CPT患者的基因组和转录组数据，以识别潜在的病理通路。通过对已发表的基因表达微阵列数据集（GSE14098）的分析，发现Wnt/β-catenin信号通路在CPP中显著激活。进一步的全基因组测序（WGS）数据显示，CPT中存在大量的结构变异（SVs）和单核苷酸变异（SNVs），这些变异影响了Wnt/β-catenin信号通路中的多个基因，包括APC、Wnt2b、Fzd2等。

2. 细胞与分子实验验证

为了验证生物信息学分析的结果，研究团队在CPT患者样本中进行了细胞和分子实验。通过CRISPR-Cas9技术敲除APC基因或过表达Wnt3a配体，研究人员发现Wnt/β-catenin信号通路的激活显著增强了脉络丛细胞的肿瘤特性，包括锚定非依赖性生长和脑实质侵袭能力。此外，使用Wnt抑制剂Wnt974处理CPP细胞系HIBCCP，显著抑制了细胞的增殖和存活，进一步证明了CPT细胞对Wnt/β-catenin信号通路的依赖性。

3. 3D脉络丛类器官模型的建立

为了更真实地模拟CPT的病理过程，研究团队利用人诱导多能干细胞（hiPSC）生成了脉络丛类器官（CHP organoids）。通过CRISPR-Cas9技术敲除APC基因，研究人员成功诱导了脉络丛类器官的肿瘤形成。这些肿瘤类器官表现出与人类CPT相似的病理特征，包括细胞增殖增加和分化标志物表达减少。此外，甲基化分析显示，APC敲除的类器官与高风险儿童CPT的分子特征高度相似。

研究结论

本研究首次揭示了Wnt/β-catenin信号通路在CPT肿瘤发生中的关键作用。通过基因组和转录组分析、细胞实验以及3D类器官模型的建立，研究团队证明了Wnt/β-catenin信号通路的激活是CPT发生的重要驱动因素。这一发现不仅为CPT的病理机制提供了新的见解，还为未来的治疗研究提供了可靠的体外模型。

研究亮点

1. Wnt/β-catenin信号通路的激活：本研究首次系统性地证明了Wnt/β-catenin信号通路在CPT中的激活，并揭示了其通过染色体不稳定性事件驱动的机制。
2. 3D类器官模型的建立：研究团队成功建立了首个CPT的3D类器官模型，为未来的病理学和药物筛选研究提供了重要工具。
3. Wnt抑制剂的潜在应用：通过Wnt抑制剂Wnt974的实验，研究团队证明了靶向Wnt/β-catenin信号通路在CPT治疗中的潜力。

研究意义

本研究不仅为CPT的病理机制提供了新的见解，还为未来的治疗研究提供了可靠的体外模型。通过揭示Wnt/β-catenin信号通路在CPT中的关键作用，研究团队为开发新的靶向治疗策略奠定了基础。此外，3D类器官模型的建立将极大地促进CPT的基础研究和药物开发，为这一罕见但致命的儿童肿瘤带来新的希望。