软脑膜侧支调节缺血性卒中的再灌注并避免无效再通
突触膜胶质调节缺血性中风再灌注并避免无效再通
背景介绍
缺血性中风（Ischemic Stroke）是由脑供血动脉的突然阻塞引起的，每年在全球范围内导致数百万人致残和死亡。当前的缺血性中风治疗主要通过静脉血栓溶解或机械血栓切除，或两者结合来恢复血流。然而，尽管及时和成功地打通阻塞的血管，许多患者却没有显著的临床改善。这种现象被称为“无效再通”（Futile Recanalization）。有效的血管再通是恢复脑部血流的基础，但包括远端血栓分解、周细胞收缩或中性粒细胞堵塞毛细血管在内的多个过程可能会阻碍缺血脑区的再灌注，进而导致“无效再通”。
突触膜胶质血管（Leptomeningeal Collaterals，以下简称LMCs）是连接大脑中动脉（MCA）终末分支与前大脑动脉（ACA）和后大脑动脉（PCA）终末分支的软膜吻合性血管。研究表明，在健康生理条件下，LMCs的血流量极少，但在主要供血动脉发生阻塞时，LMCs的血流被动员，提供部分脑血流。在中风患者中，广泛的LMCs与较好的溶栓和机械血栓切除结果有关，但LMCs在再通后如何影响再灌注仍有待深入研究。
研究的来源
本篇研究由Nadine Felizitas Binder、Mohamad El Amki、Chaim Glück等人完成，所属机构包括瑞士苏黎世大学医院神经科及苏黎世大学等。本研究成果发表在2024年5月1日的《Neuron》期刊上。
研究流程
研究设计与流程
研究使用了三种LMCs数量显著不同的小鼠品系：C57BL/6小鼠（LMCs丰厚）、Rabep2-/-小鼠（LMCs中等到贫乏）和Balb-c小鼠（LMCs贫乏）。通过脑部透明化和免疫染色技术，研究者们使用激光片层显微技术对小鼠大脑内的a-平滑肌肌动蛋白阳性细胞成像，并定义LMCs的数量（每个半球平均10条，2-3条，几乎没有）。
为了研究LMCs在血栓形成及溶栓过程中的影响，研究者们在三种小鼠品系中使用凝血酶模型诱导中风，并通过溶栓治疗进行干预。通过激光散斑成像技术（LSCI）、超快超声成像和两光子显微技术，观察了再灌注过程中的脑血流变化。同时，研究者们进行了体内全脑成像和体内外血流模拟，分析了LMCs对血流重分布的作用。
实验结果
在对照组小鼠中，凝血酶注射后血管阻塞持续2小时，而在中风后30分钟开始的rt-PA（溶栓酶）输注模型中，血管再通率在不同品系中并无显著差异。这表明LMCs对血栓溶解过程没有直接影响。
研究发现，拥有丰富LMCs的C57BL/6小鼠在中风后7天的脑梗死体积最小，感觉运动功能也最高，而LMCs贫乏的Balb-c小鼠则相反。通过两光子显微成像技术，研究观察到中风后LMCs血流从ACA向MCA重新分配，并在MCA再通后逐渐恢复到基线水平。
通过血流模拟，研究显示，在LMCs丰富的情况下，血流从ACA重新分配到MCA侧，介于相距LMCs0-500um间，达到了最大程度（100% LMCs相对无LMCs时，<250um范围内饱和流量增加714%）。
激光散斑成像显示，在LMCs丰富的C57BL/6小鼠中，缺血区域的再灌注速度较慢但更稳定，而LMCs贫乏的小鼠则表现出快速且不受控制的再灌注，导致出血性并发症和较差的预后。
对临床数据的验证
在临床中，研究者们收集了96名在苏黎世大学医院接受急性缺血性中风治疗的患者数据，分析发现LMCs贫乏的患者在再通后同样表现出快速的再灌注模式，并伴有较高的出血转化率和不良的恢复趋势。
结论
通过细致的动物实验和临床数据分析，研究证实LMCs在缺血性中风的血流再灌注过程中起关键作用，在丰富LMCs的小鼠中，再灌注是渐进且稳定的，保持了更好的组织完整性和临床结果。相反，缺乏LMCs的小鼠和患者可能经历快速和过度的再灌注，增加了组织损伤和出血风险。
未来的中风治疗应着重于增强LMCs功能，以确保在血栓溶解和机械血栓切除后的有利再灌注。本研究揭示了LMCs作为中风治疗新靶点的潜力，并为相关治疗策略提供了新视角。
研究亮点
- 研究首次揭示了LMCs在中风治疗中的关键作用，丰富了对大脑再灌注机制的理解。
- 利用多种先进成像技术精确监测了血流变化，证明了LMCs在再灌注中的保护作用。
- 临床数据验证了动物实验结果，指出LMCs的数量与临床预后紧密相关，为中风临床治疗策略提供了重要依据。
通过这一研究，医学界可望在未来开发出更有针对性的中风治疗方法，减少无效再通现象，提高患者的恢复率和生活质量。