GNAO1（G蛋白α亚基O1）基因突变被认为是导致严重儿童脑病的主要原因之一。这种脑病通常表现为癫痫、运动障碍、发育迟缓和智力障碍等，且现有的治疗方法效果有限。GNAO1基因编码的GαO蛋白是神经元信号传导的关键蛋白，其突变会导致信号传导异常，进而引发一系列神经系统疾病。尽管已有研究表明锌盐（zinc salts）可以部分纠正GNAO1突变蛋白的功能异常，但其具体作用机制及临床应用的安全性尚未得到充分验证。

本文旨在通过系统的临床前研究和首例人体试验，验证锌盐在治疗GNAO1相关脑病中的有效性和安全性，并探索不同突变类型对锌盐的响应差异，为未来的大规模临床试验提供科学依据。

论文来源

本文由Yonika A. Larasati、Moritz Thiel、Alexey Koval、Denis N. Silachev、Anne Koy和Vladimir L. Katanaev共同撰写，分别来自瑞士日内瓦大学、德国科隆大学医院、俄罗斯莫斯科国立大学等机构。论文于2025年1月10日发表在期刊Med上，题目为“Zinc for GNAO1 Encephalopathy: Preclinical Profiling and a Clinical Case”。

研究流程与结果

1. GNAO1突变体对锌盐的响应分类

研究团队首先对16种GNAO1突变体进行了生化分析，检测了它们在锌盐作用下的GTP结合和水解能力。根据实验结果，突变体被分为三类： - 第一类：如L23P、C215Y和I344del，锌盐对其GTP结合和水解能力没有显著影响。 - 第二类：包括G203R、R209C和E246K等，锌盐能显著恢复其GTP水解能力。 - 第三类：如K46N、H57P和T182I等，锌盐显著降低了这些突变体的GTP亲和力。

这一分类为未来的患者分层治疗提供了重要依据。

2. 小鼠模型中的锌盐安全性研究

为了评估锌盐在新生儿和幼年小鼠中的安全性，研究团队在不同浓度（4-8 g/L）的硫酸锌（ZnSO4）中添加饮用水，持续喂养小鼠至成年。结果显示，锌盐处理仅在小鼠出生后第7天至第17天期间短暂影响体重增长，但在成年后未观察到显著的健康问题。此外，锌盐处理还改善了小鼠的运动协调能力和探索行为。

3. 首例人体试验

研究团队对一名3.4岁、携带G203R突变的GNAO1脑病患儿进行了锌盐治疗。患者初始剂量为每日40毫克锌（以葡萄糖酸锌形式），后增至50毫克锌（以醋酸锌形式）。经过11个月的治疗，患者运动功能显著改善，癫痫发作频率减少，生活质量提高，且未出现明显副作用。

研究结论

本研究首次系统地验证了锌盐在治疗GNAO1相关脑病中的有效性和安全性。通过生化、动物模型和首例人体试验的多层次研究，团队揭示了不同GNAO1突变体对锌盐的响应差异，并证明了锌盐在改善患者临床症状方面的潜力。这一发现为未来的大规模临床试验奠定了基础，并可能为GNAO1相关脑病的治疗提供新的标准方案。

研究亮点

1. 突变的分类：首次将GNAO1突变体根据锌盐响应分为三类，为个性化治疗提供了科学依据。
2. 安全性验证：在新生儿和幼年小鼠中验证了锌盐的安全性，为其临床应用提供了重要支持。
3. 首例人体试验：首次在人体中验证了锌盐对GNAO1脑病的治疗效果，展示了其临床应用的潜力。
4. 多层次的验证：从分子机制到动物模型，再到人体试验，研究提供了全面的科学证据。

研究意义

本文不仅在理论上深化了对GNAO1突变体功能异常的理解，还为治疗GNAO1相关脑病提供了切实可行的方案。锌盐作为一种已获批用于多种疾病治疗的药物，其潜在的应用价值被进一步发掘。未来的大规模临床试验有望验证这一疗法的广泛适用性，并为更多罕见病治疗提供借鉴。

其他有价值的信息

研究团队计划于2024年7月启动一项名为“ZincGNAO1”的临床试验，进一步评估锌盐在GNAO1相关脑病中的疗效和安全性。此外，欧洲罕见病联合项目“GNAO1-EU”也将于2025年启动，旨在深入研究GNAO1相关疾病的自然病程和生物标志物。