衰老和阿尔茨海默病小鼠模型脑中识别出衰老且表达TREM2的小胶质细胞

2024-05-17 Fri
阿尔茨海默症(AD)是一种与年龄相关的慢性神经退行性疾病,其病理机制涉及多种因素,包括脑部炎症。小胶质细胞,特别是那些表达AD风险基因TREM2的细胞,被认为在AD发病中发挥重要作用,但它们的确切贡献尚未完全阐明。近期一项研究发现,在与淀粉样蛋白沉积相关的老化和疾病小鼠模型中,存在一群表达高水平TREM2的”衰老”小胶质细胞,它们的蛋白质表达谱与之前发现的TREM2依赖的”疾病相关”小胶质细胞(DAM)有明显区别。研究人员通过清除这些表达TREM2的”衰老”小胶质细胞,从而改善了AD小鼠模型的认知功能和大脑炎症状况,暗示这些细胞在AD病理机制中可能发挥不同于DAM的作用。该研究为我们认识TREM2在小胶质细胞活化和衰老中的双重角色提供了新的视角。
作者与论文来源

该研究论文发表于《自然神经科学》(Nature Neuroscience),由来自以色列魏茨曼科学研究所的Noa Rachmian、Michal Schwartz、Valery Krizhanovsky等科学家完成。
研究工作流程
该项研究主要运用了高通量质谱技术(CyTOF)分析了不同老化和AD小鼠模型脑内的小胶质细胞,发现其中存在一群具有独特”衰老”标志的TREM2高表达小胶质细胞。主要研究过程包括:
a) 从老年小鼠、5XFAD淀粉样蛋白沉积模型小鼠和Tau蛋白病理模型小鼠脑内分离出单个细胞,使用金属离子标记的抗体对其进行多疏标记;
b) 采用CyTOF质谱技术对标记的细胞进行分析,通过细胞群集算法识别细胞亚群;
c) 发现在所有老化及疾病模型中,都存在一群表达多种”衰老”标志物(如p16、p21等)的TREM2高表达小胶质细胞;
d) 在TREM2缺陷的5XFAD模型小鼠中,这一细胞群的数量显著降低;
e) 对5XFAD小鼠进行选择性去除”衰老”细胞的实验(使用ABT-737小分子药物),发现模型小鼠的认知功能和脑部炎症状况均有改善。
研究发现及意义
1) 发现了一群新型表达TREM2的”衰老”小胶质细胞亚群,其蛋白质表达谱与之前发现的DAM不同。
2) TREM2在小胶质细胞活化和衰老过程中可能发挥双重且相反的作用。
3) 清除”衰老”小胶质细胞可改善AD小鼠模型的认知功能和脑部炎症,暗示该细胞群与AD病理相关。
4) 研究结果揭示TREM2在AD发病中的复杂作用,需谨慎考虑TREM2是否适合作为AD治疗靶点。
5) 该研究为深入探讨机体衰老与AD之间的关系提供了新的切入点。
研究创新之处
1) 首次发现并鉴定了一群新型”衰老”小胶质细胞群体,丰富了对小胶质细胞异质性的认识。
2) 新型”衰老”小胶质细胞的发现,为我们认识TREM2在AD病理中的作用提供了新视角。
3) 采用了CyTOF等新兴单细胞多疏标记分析技术,使表型谱分析更加准确全面。
4) 阐明清除”衰老”小胶质细胞可改善AD小鼠病理,为AD提供潜在新疗法靶点。
小胶质细胞的激活状态及异质性一直是神经科学研究的热点。本研究发现了TREM2在小胶质细胞衰老活化过程中的新作用,丰富了我们对小胶质细胞及AD病理机制的认识,为AD的治疗提供了新的思路,具有重要的科学价值和临床应用前景。