闭环募集纹状体内嗅球神经元可预防强迫性过度自嗜行为

强迫症行为一直与纹状体的过度活跃有关。纹状体中的钙结合蛋白阳性(即帕尔卡萨利)的GABA能神经元(PVIs)在调节纹状体活性和抑制不适当的主动行为中发挥着关键作作用。为了探究纹状体PVIs在调控强迫症行为中的潜在作用,研究人员评估了Sapap3基因缺陷小鼠(Sapap3-KO)的过度自嗜行为(作为评价类强迫行为的行为学指标)。

研究背景:
强迫行为是各种神经精神疾病(如强迫症)的核心症状,越来越多的证据表明,它与皮质纹状体环路功能异常有关。既往研究发现,强迫症患者和表现出病理性重复行为的动物模型中,纹状体区域的PVIs密度降低。PVIs能够通过强大的反向抑制作用调节纹状体中的投射神经元活性,因此被认为在调控行为输出中发挥着重要作用。然而,PVIs与强迫症行为之间的因果关系尚未阐明。

论文来源: 该项研究由来自法国巴黎脑科学研究所的Sirenia Lizbeth Mondragon-Gonzalez、Christiane Schreiweis和Eric Burguiere共同完成,研究成果发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上。

研究流程与结果: (a)研究流程: 研究人员在Sapap3-KO小鼠中双侧注射了AAV5-hChR2-mCherry病毒,特异性表达光敏阳离子通道rhodopsin2,从而使得PVIs可以被光学激活。在小鼠的外侧眶额叶皮质输入的纹状体区域双侧植入光纤束,用于光遗传操控。

研究分为两个主要部分: 1)持续光遗传激活:对PVIs进行持续光活化(20Hz的5ms脉冲,10mW功率),观察小鼠的自嗜行为变化。 2)闭环光遗传激活:通过记录小鼠外侧眶额叶皮质的局部场电位(LFP),发现LFP中1-4Hz的delta频段功率在自嗜行为发作前呈现短暂增加,可作为自嗜行为的生物标记物。据此建立了基于人工神经网络的在线监测与分类系统,当检测到自嗜行为的LFP标记物时,立即对纹状体PVIs实施短暂(4秒)的光学激活。

(b)主要结果: 1)持续光遗传激活PVIs可使Sapap3-KO小鼠的自嗜行为发作次数和持续时间分别减少55.8%和46.25%,恢复到正常水平,而对其他行为(如步行、挠抓等)无显著影响。 2)Sapap3-KO小鼠外侧眶额叶皮质LFP在自嗜行为发作约1秒前出现1-4Hz的delta频段功率短暂增高,可用于预测自嗜行为的发生。 3)闭环光遗传激活系统能够实时检测到LFP标记并及时激活PVIs,从而有效预防自嗜行为的发作,减少发作次数和持续时间分别为59.37%和70.54%,与持续激活方式相当,但仅需13%的刺激时间。

研究意义及创新点: 1)该研究首次证明了纹状体PVIs在调控强迫症样自嗜行为的发生中发挥关键作用,为阐明强迫症行为的神经环路机制提供了新的线索。 2)发现了外侧眶额叶皮质LFP中自嗜行为的生物标记物,为实时预测和干预强迫症行为奠定了基础。 3)建立了一种创新的基于机器学习的闭环光遗传激活系统,可实现对行为的实时检测和按需调控,为临床上精确调控疾病症状提供新方法。 4)相比持续刺激,闭环激活大幅减少了不必要的刺激时间,在减少能耗和避免潜在副作用方面具有优势。

总的来说,该研究结合电生理记录、光遗传操控和人工智能等前沿技术,在阐明强迫症行为发生的神经环路基础及行为预测与调控方法等方面取得了突破性进展,对于探索强迫症的病理机制和开发新型治疗策略具有重要意义。