不利的童年经历对情绪和焦虑障碍及物质依赖的基因环境作用和中介效应

神经病学 环境和公共卫生 医学
不利的童年经历 情绪障碍 焦虑障碍 物质依赖 基因环境作用 中介效应 精神病理学

不利童年事件、情绪及焦虑障碍与物质依赖的基因和环境效应研究

一、研究背景及意义

不利童年事件（ACE，adverse childhood events）常常对个体的精神健康和物质依赖产生深远影响。已有研究表明，ACE与情绪和焦虑障碍（Mood and Anxiety Disorders，M/AD）以及物质使用障碍（Substance Use Disorders，SUD）之间存在密切关联。然而，具体效果到底是直接的还是间接的，这些效应是否受到基因风险的调节，目前尚不清楚。

这篇发表在《Nature Human Behaviour》上的研究文章，旨在探讨ACE对M/AD和SUD的影响机制，并研究多基因风险评分（Polygenic Risk Scores，PRS）在这个过程中的调节作用。研究者通过建模来分析直接与间接途径，为个体化预防和治疗提供依据。

二、研究来源

该研究由Henry R. Kranzler领导，联合多个知名研究机构的科研人员共同完成，包括宾夕法尼亚大学医学院、耶鲁大学医学院等。文章于2024年4月10日接受，在《Nature Human Behaviour》上在线发表，DOI为https://doi.org/10.1038/s41562-024-01885-w。

三、研究流程及方法

a) 研究流程

研究样本来自Yale-Penn cohort，包括12,668名参与者，分别为44.9%女性、42.5%的非裔美国人和42.1%的欧裔美国人。研究主要包括以下几个步骤：

  1. 数据预处理及变量构建：

    • 构建ACE、M/AD和SUD的潜在变量。
    • 利用M/AD、SUD因素的多基因风险评分（PRS）进行分析。

  2. 模型建构与分析：

    • 构建并比较两种中介模型：正向自我药物治疗模型（forward self-medication model）和逆向物质诱发模型（reverse substance-induced model）。
    • 利用潜在变量模型（Latent Variables Model）来分析这些路径。

  3. 多基因风险评分的调节效应检测：

    • 检测多基因风险评分对上述中介模型中各路径的调节效应（gene × environment interactions, G×E）。

研究样本与分析方法

本研究包括12,668名参与者，分为具有SUD诊断的9,695人（76.5%）和无SUD诊断的2,973人（23.5%）。近三分之一（33.2%）的参与者有一个或多个M/AD的诊断。研究的各项指标主要通过潜在变量和多基因风险评分进行分析和建构。

ACE的潜在变量包含了如家庭不稳定、暴力犯罪、性虐待和躯体虐待等十个反映13岁前经历的变量。这些指标在潜变量上具有显著关联，且具有较高的内部一致性（均质性）。

SUD的潜在变量包括五个DSM-IV SUD诊断：酒精、可卡因、阿片类、烟草和大麻依赖。这五个诊断在潜变量上也显示出了较高的内部一致性。

M/AD的潜在变量包括八个精神障碍：重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍、创伤后应激障碍（PTSD）、广泛性焦虑障碍（GAD）等，这些变量与潜变量的关联程度稍低，但仍保持显著。

四、主要研究结果

b) 主要结果

研究发现，在两个方向的中介模型中都存在显著的间接路径，但通过M/AD的正向中介效应（forward mediation effect）较通过SUD的逆向中介效应（reverse mediation effect）更强。比较核心结果如下：

  1. 正向模型（Forward Model）：

    • 发现ACE与SUD之间存在显著的直接关联（β=0.08, p<0.001），即经历更多ACE的人更可能发展出SUD。
    • 此外，通过M/AD的间接关联（β=0.05, p<0.001）解释了总关联的38%。

  2. 逆向模型（Reverse Model）：

    • ACE与M/AD之间也存在显著的直接关联（β=0.37, p<0.001），即经历更多ACE的人更可能发展出M/AD。
    • 通过SUD的间接关联（β=0.04, p<0.001）解释了总关联的9%。

c) 结论和研究价值

研究显示，童年的不利事件通过多条路径影响了成人阶段的情绪及焦虑障碍和物质依赖。这些路径的具体化能为制定个性化的预防及治疗方案提供依据。研究特别强调了预防性干预的重要性，建议在医疗和学校等环境中加强ACE的筛查。

d) 研究亮点

  1. 样本量大：研究包含了超过一万两千名参与者，提供了足够的统计力量以得出明确的结论。

  2. 新颖的方法：首次结合潜变量模型和多基因风险评分对ACE与精神障碍和物质依赖的关系进行深入的分析。

  3. 基因-环境相互作用（G×E）的识别：研究揭示了多基因风险评分对ACE与SUD以及M/AD路径的各种调节效应。

e) 其他重要信息

研究强调了多基因风险评分在预测和预防精神障碍和物质依赖中的潜在价值，这些分数若足够精确，可以在临床上用于筛查和干预。

五、研究意义和价值

这项研究通过揭示不利童年事件、基因风险和精神健康问题之间的复杂关系，提供了新的理论和实践指导。研究结果为科学界提供了更深入理解精神健康问题成因的依据，并且为临床干预策略的制定提供了有力支持。例如，通过针对性干预儿童期的不利经验，可能在成年期有效降低其发展出情绪障碍及物质依赖的风险。