衰老通过诱导铁死亡压力促进代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病
关于衰老加剧代谢功能紊乱相关脂性肝病的研究综述
学术背景
随着社会老龄化的加剧，衰老所引起的代谢性疾病愈加成为公共健康的严峻挑战，其中肝脏作为主要的代谢器官，其衰老过程中的功能紊乱尤其值得关注。研究发现，衰老可以通过诱导铁死亡应激加剧肝脏病变，但具体的分子机制尚不明确。因此，深入探究衰老如何影响肝脏病变的分子机理，对于疾病的预防和干预至关重要。
论文信息
本论文由Kuo Du、Liuyang Wang、Ji Hye Jun、Rajesh K. Dutta、Raquel Maeso-Díaz、Seh Hoon Oh、Dennis C. Ko以及Anna Mae Diehl等联合完成，来自杜克大学的医学院、分子遗传学与微生物学系。研究成果于2024年7月在《Nature Aging》上发表（卷4，页面949-968），doi为https://doi.org/10.1038/s43587-024-00652-w。
研究细节
研究流程
本研究包含以下几个关键步骤： 1. 老化肝细胞的转录组分析。 2. 定义老化肝细胞基因特征标志（AHGS）。 3. 应用AHGS解析人类及小鼠代谢功能紊乱相关肝病（MASLD）样本。 4. 功能研究：小鼠模型上的实验验证。
研究对象与样本
- 研究使用健康的年轻和老年雄性小鼠。
- 收集并分析了MASLD患者和对照人群的肝脏RNA-seq数据。
实验方法
- 肝细胞从年轻和年老的小鼠肝脏中分离并进行RNA测序。
- 构建老化肝细胞基因标志。
- 使用AHGS解析人类和小鼠的MASLD转录组数据集。
- 在小鼠模型上验证高脂饮食引发的MASLD。
数据分析算法
- 使用DESeq2确定差异表达基因。
- 运用基因集富集分析（GSEA）分析基因表达模式。
研究结果
主要发现
研究揭示了随着年龄增长，小鼠肝细胞中促进退化的基因表达增加，而与长寿相关的基因表达减少。
结论及意义
研究发现，老年小鼠在代谢应激饮食下，肝细胞铁死亡和肝脏退化程度超过年轻小鼠。通过抑制铁死亡，可以将老年小鼠肝脏的转录组朝着年轻小鼠肝脏的状态转变，并逆转由衰老加剧的肝损伤，认定铁死亡为衰老相关组织退化的一个可调控的共享机制。
研究亮点
- 定义了老化肝细胞基因标志AHGS，并证明其在病变肝脏中丰富，并与多器官退化有关。
- 验证了铁死亡是衰老相关组织退化的关键驱动因素。
- 发现抑制铁死亡能够逆转老年小鼠的肝脏损伤，并改善肝功能。
其他信息
本研究的分析不仅局限于肝脏，还发现AHGS能在衰老的心脏、肾和胰岛细胞中被富集，说明衰老携带的代谢应激机制可能在多器官中共享。
总结
本研究为理解和治疗MASLD及其他衰老相关疾病提供了新的视角和潜在策略，尤其显示出抑制铁死亡的疗法在延长老年肝脏健康寿命，乃至全身健康水平