脑转移性乳腺癌中的CDK12结构重排富集现象研究报告

研究背景与目的

乳腺癌（Breast Cancer，BC）是涉及中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）的第二常见实体肿瘤。脑转移性乳腺癌（Breast Cancer Brain Metastases，BCBMs）在患有转移性乳腺癌的患者中越来越常见。活跃的脑转移患者通常被排除在临床试验之外，使得这一领域在临床研究方面处于劣势。下一代测序（Next-Generation Sequencing，NGS）技术的应用使得人们能够对脑转移癌进行表征，并与原发性肿瘤进行比较，从而揭示其基因组差异。此外，以前的研究已经表明BCBMs中存在与免疫检查点和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂相关的基因改变和基因组特征，提示这些治疗方法在BCBMs中可能具有应用潜力。

本文旨在通过对BCBMs、局部乳腺癌（Local Breast Cancer，local BC）和非CNS转移（Non-CNS Metastases，non-CNS M）中大规模结构重排的频率进行对比，探讨这些结构重排在BCBMs中的角色及临床意义，尤其针对CDK12（Cyclin-Dependent Kinase 12）基因的重排现象进行详细研究。

论文来源与作者信息

该研究由Talvinder Bhogal、Athina Giannoudis、Ethan Sokol、Simak Ali和Carlo Palmieri等人完成，分别来自英国利物浦大学、Cambridge Foundation Medicine公司和伦敦帝国理工学院。这篇文章发表于2024年6月5日的《JCO Precision Oncology》。

研究流程

研究对象与样本

研究对象包括三个不同的样本群体，即822例BCBMs，11,988例局部乳腺癌和15,516例非CNS转移样本。样本均为甲醛固定、石蜡包埋材料，通过靶向捕获测序技术分析其基因组特征。

基因组分析方法

研究使用了混合捕获为基础的NGS技术，针对至少324个基因进行基因变异分析，包括短变异（替换/插入/缺失）、拷贝数变异（CNV，gain/loss）和大规模结构异常等。基因组重排通过分析嵌合读数对进行识别，嵌合读数对指的是映射到不同染色体或相距超过10Mb的读数。符合条件的重排候选事件将被进一步通过人类审查员进行致病性评估。

伦理批准与统计分析

本研究获得了西部伦理审查委员会批准，包括知情同意豁免和健康保险流动性与责任法豁免授权。统计分析中使用了Fisher确切检验来比较不同群体间的基因组特征差异，并通过Benjamini-Hochberg方法校正多重比较调整后的P值。

主要结果

18个基因在任何一个群体中的结构重排频率超过0.5%。其中，9个基因在BCBMs中的重排频率显著高于局部乳腺癌和非CNS转移样本。在BCBMs中最常见的重排基因是CDK12，其在BCBMs中的重排频率为3.53%，显著高于局部乳腺癌（0.86%）和非CNS转移样本（0.68%）。CDK12的重排在HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）阳性BCBMs中更为频繁，为14.59%，显著高于HER2阳性局部乳腺癌（7.80%）和HER2阳性非CNS转移样本（7.87%）。

具体来说，共鉴定出29个CDK12编码重排事件，包括12个易位、9个倒位、7个缺失和1个重复。其中27个导致CDK12蛋白的提前终止或移码，表明这些重排可能导致CDK12功能丧失。

讨论

这一研究利用大规模、经过精心筛选的基因组数据集，通过靶向NGS技术鉴定了BCBMs中的显著重排基因。尽管结构基因重排在NGS面板中不如单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数变异（CNVs）常见，但找到的重排基因涉及细胞周期调控、转录调控和DNA修复途径，对靶向治疗具有重要意义。尤其是，CDK12作为一个与转录有关的激酶，在调控DNA修复基因转录和基因组稳定性方面具有肿瘤抑制功能，但在某些情况下也可作为癌基因。HER2阳性BCBMs中CDK12的这种重排现象可能与其促进CNS扩散的表型有关。

CDK12重排导致功能丧失可能促进基因组不稳定，与同源重组和DNA损伤修复缺陷相关。这一缺陷使癌细胞更易受到铂类治疗和PARP抑制的攻击，同时可能生成融合诱导的新抗原。因此，CDK12的改变可能是评估PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂敏感性的潜在生物标志物。

意义与价值

利用大规模的BCBMs数据，本文首次证明了HER2阳性BCBMs中CDK12重排现象的显著增加。这些数据支持进一步研究，以理解这一现象的机制基础，并开展临床研究以探索PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂在治疗HER2阳性BCBMs中CDK12重排患者的疗效。这一研究发现为BCBMs的精准治疗提供了新的线索，具有重要的临床应用潜力。

结语

本研究揭示了BCBMs中几种重要基因的结构重排，特别是CDK12在HER2阳性BCBMs中的高频重排现象，为未来的靶向治疗和新型疗法的开发提供了科学依据。这些发现为理解乳腺癌脑转移的基因组特征以及设计新的临床治疗策略提供了重要信息。