生长相关蛋白43和基于张量的形态测量指标在轻度认知障碍中的变化研究

研究背景

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种全球性广泛存在的神经退行性疾病，其发病率在未来几年内可能会显著增加（Esquerda-Canals et al., 2017）。该疾病主要表现为近期记忆形成的缺陷，随后会逐步导致行为和认知的改变（Soria Lopez et al., 2019）。AD在诊断时已经导致大脑多个区域显著神经元损失和神经损伤（Mantzavinos & Alexiou, 2017）。具体表现为大脑某些区域的退变，如时间与顶叶，前额叶皮质和扣带回等（Wenk, 2003）。在AD中，大脑区域的神经节神经元数量减少，神经元轴突损伤和突触功能障碍与阿尔茨海默病的进展有关（Mattson, 2004；West et al., 1994）。生长相关蛋白43（Growth-associated protein 43, GAP-43）在AD患者的大脑中也有增加的趋势，被认为与突触功能障碍和疾病阶段相关（Denny, 2006；Zhang et al., 2021）。一些前临床研究也支持GAP-43水平增加与记忆下降有相关性（Holahan et al., 2007）。

GAP-43是位于神经元轴突终端的一种重要蛋白质，尤其是在受AD影响的边缘系统中（Denny, 2006；Kiktenko et al., 1995）。生化实验表明，GAP-43能够通过与细胞膜中的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2）结合，移除PIP2对肌动蛋白骨架的抑制作用，从而促进神经可塑性和长期增强（Denny, 2006；Ramakers et al., 1999）。在AD患者的脑脊液（Cerebrospinal fluid, CSF）中检测到增加的GAP-43水平，提示其可能是AD的重要生物标志物（Sandelius et al., 2019）。

另一方面，张量基形态测量学（Tensor-based morphometry, TBM）是一种新兴的神经影像学分析技术，能够通过对三维大脑图像进行一系列处理，以评估在不同条件下的大脑结构变化。TBM通过图像配准和变形场发现大脑的体积变化（Ashburner et al., 2000）。与其他成像技术相比，例如扩散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）和基于体素的形态测量学（Voxel-based morphometry, VBM），TBM具有能够处理低质量扫描并提供从体素级别到整体大脑的区域评估的优势（Hua et al., 2011；2013）。以往的一些研究表明，分子和神经影像学发现的变化可能存在关联（Femminella et al., 2018；Simrén et al., 2021）。

基于上述背景，本研究假设在轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者中，GAP-43水平的变化可能与TBM的发现存在相关性。本研究的主要目的是在AD光谱的MCI患者中，探讨GAP-43的变化及其与TBM发现之间的关系。

研究来源

本文由Homa Seyedmirzaei、Amirhossein Salmannezhad、Hamidreza Ashayeri、Ali Shushtari等人撰写，分别来自以下机构：德黑兰大学体育医学研究中心、加兹温大学学生研究委员会、塔比兹大学学生研究委员会、艾玛-玛兹安达兰医科大学和伊斯兰阿扎德大学等。论文发表于《Neuroinformatics》期刊，DOI: 10.1007/s12021-024-09663-9。

研究设计与方法

参与者和设计

本研究的数据来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI），这是一项自2004年启动的纵向多中心研究，旨在开发早期诊断和跟踪AD的临床、影像、遗传和生化标志物。我们从ADNI数据库中选取了有可用基线和24个月随访CSF GAP-43和TBM指标的MCI和认知正常（Cognitively Normal, CN）个体。所有参与者在扫描时进行了适当的临床和认知评估，以确保每个参与者在正确的分类中。

认知评估

ADNI中的受试者分为AD、MCI和CN三组。我们只包括MCI和CN的受试者。CN组没有记忆投诉，而MCI组则报告了记忆投诉。根据MMSE（Mini-Mental State Examination）的结果，得分在24至30之间的受试者被归为CN和MCI。CDR（Clinical Dementia Rating）得分为0（CN）和0.5（MCI），并且记忆盒得分必须为0.5或更高。我们使用Wechsler Memory Scale-Revised的逻辑记忆II子量表（延迟回忆）作为记忆标准进行评估。

MRI采集及预处理

所有参与者根据ADNI的标准MRI协议进行了扫描。使用1.5特斯拉MRI扫描仪拍摄了高分辨率的大脑结构图像。每名参与者拍摄了两张T1加权MRI图像，并在多所ADNI项目地点进行。为了确保图像的一致性，应用了大量校正步骤，包括几何失真校正、图像强度不均匀性校正和N3偏场校正等。所有图像最终调整为220个体素的各向同性空间，具有1 mm³的体素大小。

数据分析

数据分析采用SPSS软件版本29，图形使用GraphPad Prism版本10进行绘制。连续变量以均值±标准差表示，Shapiro-Wilk检验用于检测变量是否符合正态分布。采用独立样本t检验比较正态分布的连续变量，Mann-Whitney U检验用于对偏态分布变量进行比较。采用Pearson相关分析评估CSF GAP-43水平与TBM衍生指标在每个时间点的关联。最后，进行了广义线性回归模型，以预测TBM衍生指标。

研究结果

数据预处理与参与者分类

我们筛选了基线和24个月随访中同时具有GAP-43水平和TBM指标的参与者数据，共有73名患者符合研究纳入标准，最终清理后的数据包括70名患者，其中33名为CN，37名为MCI。根据性别、年龄和APOE4状态等特征，两个组之间的差异不显著。

影像和CSF生物标志物比较

研究发现，CN和MCI组在每个时间点上的GAP-43水平和所有TBM指标基本相似，只有在基线时CN组的加速解剖ROI指标显著高于MCI组，但是这种差异在24个月的随访中消失了。

GAP-43水平与TBM指标的相关性

研究进行了各个时间点上GAP-43水平与TBM指标的相关分析。在基线时，MCI组的加速和非加速解剖ROI与GAP-43水平呈负相关，但在随访时这种相关性消失。

GAP-43水平和TBM指标的纵向变化

在24个月的随访中所有研究组的TBM指标均显著下降，但CSF GAP-43水平在两个研究组中均无显著变化。进一步的线性回归模型显示，CSF GAP-43并不能显著预测 TBM 衍生指标的变化。

讨论与结论

本研究发现，在AD光谱的MCI患者中，CSF GAP-43水平与TBM指标在基线时有显著的负相关关系，但这种关联在随访中未能保持。尽管如此，这些结果暗示GAP-43可能是AD中突触功能障碍的重要生物标志物。

本研究揭示了CSF GAP-43水平与TBM指标之间的显著关联。未来需要更大样本量和更长随访时间的研究以进一步验证本研究的发现。这些研究将有助于揭示该疾病的潜在机制，从而可能开发出改进的AD治疗和预后工具。