高血糖通过星形胶质细胞重编程增强脑对脂多糖诱导的神经炎症的易感性

2024-07-31 Wed
高血糖通过星形胶质细胞重编程增强脑对脂多糖诱导的神经炎症的易感性学术背景介绍糖尿病是一种严重影响全球数百万人的慢性代谢疾病，其特征是高血糖（hyperglycemia），即血糖水平升高。长期以来，研究主要集中在高血糖对外周器官的负面影响上，但近年来，科学家们开始意识到高血糖也会对中枢神经系统（CNS）产生深远影响。高血糖对脑炎症和神经退行性疾病的病理学过程具有重要的影响，特别是糖尿病患者比健康人群更容易出现认知功能障碍和更严重的脑损伤。然而，高血糖对脑驻留细胞（特别是星形胶质细胞）的具体影响仍然知之甚少，这项研究旨在探讨高血糖在驱动脑炎症中的作用。
论文来源介绍这篇名为《Hyperglycemia enhances brain susceptibility to lipopolysaccharide-induced neuroinflammation via astrocyte reprogramming》的论文发表在《Journal of Neuroinflammation》期刊上，作者包括Kyung-Seo Lee、Sung-Hyun Yoon、Inhwa Hwang、Jeong-Hwa Ma、Euimo Yang、Rebekah Hyeyoon Kim、Eosu Kim和Je-Wook Yu（通讯作者）。作者分别来自韩国首尔延世大学医学院的多个研究部门，这篇论文于2024年发表，并得到了韩国政府资助的国家研究基金的支持。
研究细节介绍研究流程研究首先通过链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导小鼠出现高血糖状态，随后进行相关检测和分析。
实验小鼠：C57BL/6小鼠、Aldh1l1CreERT2小鼠、Rosa26-tdTomatofl/fl小鼠和Tmem119-EGFP小鼠。
高血糖诱导：8周龄雄性C57BL/6小鼠被给予STZ（150mg/kg），5天后通过尾静脉采血测量空腹血糖。血糖水平超过250 mg/dL的小鼠被选用于本研究。
外周炎症诱导：小鼠被腹腔注射脂多糖（LPS，0.5mg/kg）。
研究流程包括：
1. 流式细胞术分析：检测脑细胞种群变化。
- 小鼠被置于高血糖和对照条件下。
- 分析免疫细胞（CD45+）和非免疫细胞（CD45-）的数量，检测小胶质细胞（CD45medCD11bmed）和浸润的髓样细胞（CD45hiCD11bhi）的变化。
- 星形胶质细胞的增加通过标记GFAP与Acsa2抗体探测。
免疫组化分析：用GFAP和Iba1抗体分别染色星形胶质细胞和小胶质细胞。
RNA测序分析：分离并分析星形胶质细胞的转录组变化。
通过细胞分选机分离标记了tdTomato的星形胶质细胞。
进行差异基因表达分析和基因本体（GO）富集分析。
行为学测试：
新物体识别(NOR)任务和Y迷宫任务用于评估认知功能。
小鼠接受LPS注射后进行行为学测试，计算探索时间和自发交替次数。
血脑屏障（BBB）渗透性检测：通过Evans蓝染料泄漏评估BBB的完整性。
主要结果星形胶质细胞的增殖：研究发现，STZ诱导的高血糖状态显著增加了脑内星形胶质细胞的数量，而对小胶质细胞或浸润的髓样细胞数量影响不大。验分显示，高血糖能诱导星形胶质细胞的增殖。
星形胶质细胞的重编程：
高血糖条件下，星形胶质细胞表现出显著的基因转录变化，特别是与细胞增殖和炎症反应相关的基因。
高血糖诱导的星形胶质细胞表现出特有的A1反应性基因上调。
外周LPS诱导的神经炎症增强：
高血糖状态增强了LPS诱导的髓样细胞向脑的浸润。
BBB渗透性增加，星形胶质细胞表达水通道蛋白4（AQP4）的减少进一步确认了BBB的损害。
评估大脑炎症状态，发现高血糖状态下，LPS诱导的脑内细胞因子（如TNF-α）的表达明显增加。
高血糖对外周炎症无显著影响：
外周脏器中髓样细胞及其反应性未在高血糖状态下表现显著变化。
高糖条件下，外周巨噬细胞对LPS或poly(I:C)的IL-6生成无显著变化。
星形胶质细胞的葡萄糖驱动重编程：
高葡萄糖环境下，星形胶质细胞中糖酵解酶的表达和对LPS的反应性显著增强。
认知功能受损：
行为学测试表明，轻微的外周LPS注射显著损害了高血糖小鼠的认知功能，而正常血糖小鼠未表现出此类影响。
结论与意义该研究表明，高血糖直接诱导星形胶质细胞重编程为增殖性和促炎性表型，增强了脑对轻微外周炎症的敏感性。这一发现揭示了星形胶质细胞在高血糖介导的脑病理状态中的关键作用，能够为糖尿病相关脑病变的治疗提供新思路。例如，针对高血糖诱导的星形胶质细胞重编程的干预可能成为新的治疗靶点，以减轻糖尿病并发症所引发的脑病变。
研究亮点创新点：首次证明高血糖直接导致星形胶质细胞的增殖和重编程，向促炎性表型转变。
重要发现：高血糖显著增强了脑对外周轻度炎症刺激的敏感性，增加了髓样细胞的脑浸润和认知功能损害的风险。
实用价值：为治疗糖尿病相关的脑病变提供了新的研究方向和潜在的治疗靶点。
通过这项研究，科学家们进一步理解了高血糖对星形胶质细胞和脑炎症的具体影响，验证了星形胶质细胞在维持中枢神经系统稳态中的重要作用，同时也为糖尿病患者脑病变防治提供了新的潜在干预手段。