2-溴-1,4-萘醌在多发性硬化症中的治疗潜力

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多发性硬化症 2-溴-1,4-萘醌 免疫调节 中枢神经系统 自身免疫性疾病

2-溴-1,4-萘醌促进CD8+ T细胞扩增并限制Th1/Th17细胞发展从而缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎

引言

多发性硬化症(MS)是一种主要影响中枢神经系统(CNS)的慢性自身免疫性疾病,全球约影响300万人。MS的发病与多种遗传、后天和环境风险因素相关,其发病过程包括免疫系统激活、免疫细胞穿过血脑屏障浸润CNS、去髓鞘化、胶质反应和神经轴突变性等级联事件,最终导致神经信号传递中断和神经功能障碍。目前的MS临床干预主要针对MS早期的外周免疫过程,但仍无法完全阻止疾病进展,且可能产生严重不良反应。因此,亟需开发新的安全有效的MS治疗药物。

萘醌广泛存在于多种中草药中,具有调节免疫功能的作用,其衍生物2-溴-1,4-萘醌(Bromo-1,4-naphthoquinone,BRQ)在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中显示出良好的疗效。本研究旨在探究BRQ对EAE的保护作用及其潜在机制,为MS提供新的治疗靶点。

研究方法

本研究采用免疫C57BL/6小鼠致EAE模型,通过口服给药BRQ等不同剂量,观察并评估小鼠的临床症状分数、CNS炎症细胞浸润和脱髓鞘等指标。同时还进行了离体及体内实验,如oligodendrocyte前体细胞(OPC)分化实验、cuprizone诱导脱髓鞘小鼠模型等,以评估BRQ对再髓鞘化的直接作用。

利用批次RNA测序(Bulk RNA-seq)分析EAE小鼠外周免疫组织中不同免疫细胞的基因表达谱,结合流式细胞术验证,探究BRQ作用的潜在机制和靶点细胞。进一步通过CD8+ T细胞耗竭实验证实BRQ的疗效是否依赖于CD8+ T细胞。

研究结果

  1. BRQ口服可显著降低EAE小鼠的临床分数、CNS炎症细胞浸润和脱髓鞘程度,具有预防和治疗两种作用。

  2. BRQ对OPC向OL分化及再髓鞘化过程无直接促进作用。

  3. Bulk RNA-seq和细胞间通讯网络分析发现,BRQ主要作用于外周免疫系统中的CD8+ T细胞,促进其扩增并与其他免疫细胞之间的相互作用。

  4. CD8+ T细胞耗竭实验证实,BRQ缓解EAE症状的作用依赖于CD8+ T细胞。

  5. 扩增的CD8+ T细胞可选择性抑制抗原特异性CD4+ T细胞,进而抑制Th1和Th17细胞的发育,从而缓解EAE症状。

  6. BRQ在体内未显示明显的免疫毒性,支持其在进一步研究和潜在临床应用方面的安全性。

研究意义

本研究首次发现BRQ可特异性促进CD8+ T细胞扩增,这些CD8+ T细胞能够抑制Th1/Th17细胞发育,从而缓解EAE/MS症状,揭示了BRQ治疗MS的独特机制。BRQ有望成为治疗MS及其他自身免疫性疾病的新型药物候选分子。

研究结果凸显了BRQ在调节MS发病过程中的关键作用,为其成为MS新型治疗药物提供了依据。