从海马CA1到后扣带回无颗粒皮层的抑制性输入对社会行为的门控作用
从海马CA1到后扣带回无颗粒皮层的抑制性输入对社会行为的门控作用
背景介绍
社会行为是哺乳动物生存和繁殖的基本需求，执行这些行为需要感知感官信息、处理与社会相关的信息的显著性，并在前额叶皮层中进一步整合。神经精神疾病，如自闭症谱系障碍（ASD），与异常的社会行为密切相关，严重影响个体的生活质量。近年来的研究发现，氯胺酮治疗会增加楔形回皮层（RSC）的神经活动，并减少小鼠的社会行为。在MECP2基因过表达的自闭症动物模型中，观察到RSC中的神经活动异常上调以及RSC与其他脑区的功能连接增强。此外，我们的研究组和Li等人发现，ASD不同遗传小鼠模型中，RSC的兴奋性和抑制性突触传递显著改变。这些研究共同表明，RSC在调节社会行为中可能起到一定作用。
研究简介
该研究由Yuhan Shi、Jingjing Yan、Xiaohong Xu和Zilong Qiu等人撰写，来自上海交通大学医学院、复旦大学生命科学学院和中国科学院上海分院的研究人员共同完成。文章于2024年发表于《Neuroscience Bulletin》。
研究目的与方法
本研究旨在探索楔形回无颗粒皮层（RSA）在社会行为中的直接角色，并进一步研究RSA与海马CA1区域之间的抑制性输入是否对社会行为产生影响，尤其是在ASD模型中。
动物模型与实验设计
实验使用的动物包括5-6周龄的雄性和雌性小鼠，包括C57BL/6J、PV-Cre和VGAT-Cre品系，以及来自浙江大学Qi Zhang实验室的MEF2C-heterozygous小鼠。所有的实验操作均获得了伦理委员会的批准。
cfos免疫染色
实验通过cfos免疫染色验证了社会接触时，RSA神经元的活动情况。小鼠在被隔离12小时后，引入陌生小鼠进行互动，并与引入新物体的小鼠对照。通过免疫染色，发现与陌生小鼠互动的小鼠RSA神经元的cfos表达显著升高。
体内光遗传学刺激
为了精准调控小鼠RSA神经元的活动，实验在体内光遗传学刺激中使用了表达CHR2的腺相关病毒（AAV），通过蓝光激活神经元，并记录社会互动过程中的神经活动变化。
钙成像
实验注射表达GCamp6s的腺相关病毒（AAV）到小鼠的RSA，并通过光学纤维记录钙信号。该方法用于实时记录小鼠同类接触时RSA神经元的钙动度。
电生理记录
使用标准的急性脑片电生理记录技术，实验在RSA层的神经元进行膜片钳记录，以验证来自CA1的抑制性输入。
社会行为测试
实验包括家庭笼测试和经典的三箱测试，用于评估小鼠的社会互动行为。行为数据通过视频记录和分析软件（Ethovision XT）进行分析。
实验结果
RSA神经元活动的上-下阶段
一开始，研究者通过cfos免疫染色发现，与陌生小鼠互动时，RSA神经元被激活。然而，钙成像结果显示，RSA神经元的钙信号在社会接触后迅速下降。这一发现表明，RSA神经元的快速抑制对于正常的社会行为至关重要。
他们进一步通过光遗传学技术抑制或激活RSA区域的神经元，发现持续激活RSA神经元会显著减少小鼠的社会互动，而在接触后立即抑制RSA神经元则会增加社会互动时间。此外，经典的三箱测试结果表明，持续激活RSA神经元会导致小鼠失去社交性和社交新奇偏好。
PV阳性神经元在海马CA1投射到RSA
通过逆行追踪和免疫染色技术，研究发现海马CA1区域的PV阳性神经元投射到RSA。在急性脑片电生理记录中，证实了这些PV阳性神经元与RSA神经元间的功能性突触联系。此外，免疫染色结果显示，PV阳性神经元在社会互动过程中被激活，钙成像结果进一步支持了这一点。
CA1-PV-RSA抑制输入对社会行为的重要性
为了验证这一抑制输入对社会行为的影响，研究者使用化学遗传学方法，通过在RSA局部注射CNO（clozapine-N-oxide）来激活AAV-hM4D表达的神经元，结果发现，阻断CA1 PV阳性神经元对RSA的抑制输入会显著损害小鼠的社会行为。
自闭症模型中的干预效果
在MEF2C+/−小鼠中，MEF2C基因的缺失导致社会行为缺陷。通过光遗传学技术，研究者发现，在社交接触后立即激活CA1-PV-RSA通路能够显著改善MEF2C（+/-）小鼠的社交行为缺陷。
结论及意义
这项研究揭示了RSA在社会行为调控中的角色，并提出了海马CA1区域的PV阳性神经元通过抑制RSA来过滤非社交信息的假设，这为理解社会行为的神经机制提供了新的视角。此外，该研究还为自闭症等神经精神疾病的干预提供了潜在的靶点。
通过精准调控神经回路的活动，本研究为改善自闭症患者的社会行为提供了新的可能。这一发现不仅有助于理解社会行为的神经基础，还为未来开发新的治疗方法提供了科学依据。
亮点
- 首次揭示了CA1区域PV阳性神经元投射到RSA，并通过滤除非社交信息调控社会行为。
- 通过光遗传学和化学遗传学技术，精准调控该神经回路，从而验证其在社会行为调节中的功能。
- 在自闭症小鼠模型中，激活该抑制通路显著改善了社交行为缺陷，为未来自闭症治疗提供了新的思路。