Gemin5基因突变相关的辅酶Q10缺乏症：治疗后的长期随访

背景介绍

Gemin5是一种高度保守的多功能蛋白，主要作用是在细胞质中组装小RNA-蛋白质复合物，并参与前mRNA的剪接过程生成成熟mRNA。此前研究报告发现了一系列携带Gemin5基因突变的患者显示了神经系统的异常表现。然而，目前尚无针对这类Gemin5突变疾病的有效治疗方法。

2006年，一项研究首次发现了一名患者具有共生酶Q10（CoQ10）缺乏的现象，并且肌肉活检结果显示线粒体功能异常。此后，另一例症状相似且伴随CoQ10缺乏的患者也被发现，并且这两个患者在口服CoQ10后都表现出症状改善的迹象。然而，针对Gemin5与CoQ10合成或线粒体功能之间的直接关联尚未有明确报道。

研究来源

本文由Marivi V. Cascajo-Almenara、Natalia Juliá-Palacios等多位研究人员共同撰写，作者分别来自西班牙马德里健康研究所Carlos III、巴塞罗那圣约翰医院研究所以及美国匹兹堡大学医学中心等机构。论文发表于2024年《European Journal of Human Genetics》上。

研究流程与方法

对象与方法

该研究描述了三名Gemin5相关疾病患者，其中两名患者（P1和P2）接受了CoQ10治疗，另一名患者（P3）因早期快速进展未能接受治疗。研究通过全外显子组测序（WES）对患者和其家族成员进行遗传分析，并在患者皮肤成纤维细胞和果蝇模型中进行功能性实验。

临床探索

两个接受CoQ10治疗的患者进行了神经学评价（ICARS和SARA量表）和神经影像学研究（MRI），研究发现即使长期服用CoQ10，患者神经影像异常仍然存在。临床实验包括代谢标志物分析、基因组DNA测序、蛋白质表达测定和转录组分析等。

实验研究

皮肤成纤维细胞研究

在这部分研究中，发现患者的成纤维细胞中CoQ10含量显著低于正常对照组，补充外源性CoQ10能够恢复细胞内CoQ10水平。另外实验还发现Gemin5基因突变的患者成纤维细胞中线粒体氧气消耗率减少，通过补充CoQ10能够部分或完全恢复氧气消耗率。

果蝇模型研究

在果蝇模型中，通过下调rigor mortis基因的表达，证实了CoQ10水平下降，并且通过补充CoQ10能够部分恢复果蝇的运动功能和生存率。

结果

临床结果

两名接受治疗患者的临床表现均显示出症状改善。P1患者持续接受CoQ10治疗20年，显示认知功能无显著恶化，身体功能保持正常生活能力；P2患者接受治疗后运动发育显著改善，13岁时实现独立行走。然而，MRI显示小脑萎缩和齿状核的T2高信号仍然存在。

实验结果

实验结果证实了Gemin5突变患者成纤维细胞和果蝇模型中CoQ10合成受抑制。补充CoQ10可以部分或完全恢复线粒体功能。转录组分析显示患者细胞中与CoQ10合成相关的基因表达普遍受到抑制，尤其是P3患者。

重要发现

这是首次发现Gemin5基因突变与CoQ10缺乏之间的关联。长期的CoQ10补充治疗在临床上对改善患者症状具有显著作用，且没有观察到明显的副作用。

研究意义与价值

这项研究揭示了Gemin5基因突变可能导致的CoQ10缺乏症，为该疾病提供了一种潜在的治疗方法，即口服CoQ10。尽管研究样本有限，仍需更多的临床试验进一步验证这些发现，但初步结果显示了这一治疗方法的有效性及其对改善患者生活质量的巨大潜力。

通过这项研究，科学家们不仅深化了对Gemin5功能的理解，也为治疗相关遗传疾病提供了新的思路和方法。这项研究的延续和扩展可能在未来开创一系列针对类似疾病的治疗方案。