L’exposition au froid à court terme induit une mémoire épigénomique durable dans le tissu adipeux brun

Introduction

Le tissu adipeux brun (Brown Adipose Tissue, BAT) est le principal organe de thermogenèse sans frisson chez les mammifères, capable de libérer l’énergie chimique sous forme de chaleur en réponse à une stimulation par le froid. Le tissu adipeux brun contient une densité élevée de mitochondries, lesquelles contiennent des protéines découplantes 1 (Uncoupling Protein 1, UCP1), qui produisent de la chaleur en libérant des acides gras sous le gradient de protons généré par la chaîne de transport d’électrons. L’activation du BAT, par exposition au froid, chaleur locale ou agonistes β-adrénergiques, pourrait être bénéfique pour le métabolisme humain en brûlant des calories stockées et en combattant le diabète de type 2, la résistance à l’insuline, l’obésité et les maladies cardiovasculaires.

Cependant, la masse et le niveau d’activité du BAT varient considérablement entre les individus, influencés par la durée d’exposition à la lumière, la température ambiante, l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), le niveau de glucose plasmatique et l’état diabétique. Ces variations individuelles sont très probablement partiellement conduites par des différences génétiques et épigénétiques. Par conséquent, comprendre les mécanismes moléculaires affectant la thermogenèse et le métabolisme du BAT est d’une importance cruciale pour les éventuelles thérapies contre les maladies métaboliques.

Source de l’étude

Cette étude a été publiée par Inoue et al. le 6 août 2024, dans la revue « Cell Metabolism ». Les membres de l’équipe de recherche incluent Shin-ichi Inoue, Matthew J. Emmett, Hee-Woong Lim, etc., affiliés à l’Institut du Diabète, de l’Obésité et du Métabolisme de la faculté de médecine Perelman de l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie, ainsi que des chercheurs du MIT et de l’Université Harvard.

Processus de recherche

Processus de recherche

1. Processus expérimental et sujets

   • Expérience d’exposition au froid : L’équipe de recherche a divisé des souris UCP1-Cre/HDAC3flox/flox en différents groupes, les soumettant à température ambiante (22°C), à une exposition modérée au froid (15°C, 24 heures) et à une exposition aiguë au froid (4°C). L’équipe a également utilisé des souris avec une élimination génique spécifique, comme les souris à double knockout HDAC3/PGC-1α, ainsi que des souris ciblées via des virus adéno-associés (AAV) pour réduire l’expression de certains gènes dans le BAT.
   • Analyse moléculaire : Les analyses impliquent le séquençage de l’ARN, le séquençage de puces, le séquençage d’immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) et le séquençage du transcriptome global (GRO-seq) pour analyser le BAT des souris expérimentales de manière approfondie. L’expérience comprenait également la vérification de la température corporelle et de la survie des souris afin d’évaluer les réponses physiologiques après exposition au froid.

2. Analyse des données

   • Analyse de l’expression génique : Grâce aux données RNA-seq (séquençage de l’ARN) et ChIP-seq (immunoprécipitation de la chromatine), l’équipe a analysé l’impact de l’exposition au froid sur l’expression génique et la régulation transcriptionnelle. L’expression de certains gènes a été validée par PCR quantitative.

3. Mémoire épigénomique

   • Effet mémoire : Le rapport de recherche indique qu’une exposition modérée à court terme au froid (STEMCT, 15°C, 24 heures) peut restaurer l’expression compromise d’UCP1 chez les souris dépourvues de HDAC3, leur permettant de survivre à une exposition aiguë au froid. De plus, l’effet protecteur de STEMCT peut durer jusqu’à 7 jours. Par l’induction du facteur de transcription C/EBPβ, STEMCT améliore significativement l’effet mémoire épigénomique.

Résultats de la recherche

1. L’exposition au froid restaure l’expression de UCP1

   • En l’absence de HDAC3, l’expression de l’ARN et de la protéine UCP1 est presque entièrement abolie mais est restaurée sous STEMCT. L’analyse RNA-seq a montré que de nombreux gènes régulant la fonction mitochondriale (comme le transport d’électrons, l’oxydation des acides gras) sont à nouveau exprimés après exposition au froid, en particulier, on observe une régulation positive notable des gènes liés à UCP1 et à la phosphorylation oxydative (OXPHOS).

2. Mémoire épigénomique

   • STEMCT induit une expression élevée et durable du facteur de transcription C/EBPβ, qui se maintient à un niveau élevé jusqu’à 7 jours après STEMCT. La réduction de C/EBPβ élimine l’effet protecteur à long terme de STEMCT, indiquant l’existence d’un effet mémoire épigénomique de l’adaptation au froid dépendante de C/EBPβ.

3. Exploration des mécanismes moléculaires

   • L’analyse des données a révélé le développement d’une série de nouveaux mécanismes de régulation transcriptionnelle sous exposition au froid, en particulier impliquant le récepteur associé aux œstrogènes α (ERRα) et son coactivateur PGC-1α. Bien que PGC-1α joue un rôle clé à court terme après exposition au froid, C/EBPβ est le facteur déterminant pour l’effet mémoire à long terme. C/EBPβ se lie à de nombreux sites enhancers associés à UCP1 et aux gènes oxydatifs, améliorant considérablement leur expression.

Conclusion

1. Valeur scientifique et applicative

   • Cette étude révèle que même en l’absence de HDAC3, l’exposition modérée et à court terme au froid (STEMCT) peut offrir au tissu adipeux brun une protection durable contre le froid, dépendante de la mémoire épigénomique. Ce mécanisme démontre non seulement sa valeur en recherche fondamentale, mais offre également de nouvelles perspectives pour le développement futur de thérapies innovantes contre l’obésité et les maladies métaboliques associées.

2. Innovation et points saillants de la recherche

   • Cette étude a révélé pour la première fois le mécanisme complexe d’adaptation au froid dans le tissu adipeux brun et l’effet mémoire épigénomique durable, soulignant le rôle indispensable de C/EBPβ dans ce processus. La recherche a découvert de nouveaux réseaux de régulation transcriptionnelle et de nombreux changements d’expression génique, ce qui a considérablement avancé notre compréhension de l’impact environnemental et épigénétique sur la régulation métabolique.

3. Directions futures de recherche

   • Les recherches futures pourraient explorer plus profondément les interactions entre C/EBPβ et d’autres facteurs de transcription et cofacteurs pour disséquer le réseau complexe de mémoire épigénomique induit par l’exposition au froid. Par ailleurs, l’étude des comportements de ces mécanismes sous d’autres conditions de stress environnemental et leur potentiel en applications cliniques seront également des directions importantes de recherche future.

Références

La recherche cite de nombreuses publications pertinentes et est soutenue par des données expérimentales riches, ce qui constitue une base solide pour les recherches futures.