Application des défauts de réparation par recombinaison homologue (HRD) dans l’évaluation des patients atteints de cancer et la planification du traitement

Contexte

La recombinaison homologue (HR) est un mécanisme important pour réparer les cassures double-brin de l’ADN (DSBs). Cependant, lorsque des gènes clés de la voie de réparation HR subissent des mutations ou une inactivation épigénétique, les cellules ne peuvent pas réparer efficacement les DSBs, ce qui entraîne un défaut de réparation par recombinaison homologue (HRD). Le HRD a été découvert dans plusieurs cancers malins (comme le cancer de l’ovaire, du sein, le cancer canalaire du pancréas et le cancer de la prostate) et a une importance clinique significative. Le HRD peut être identifié par analyse génomique car il provoque des changements spécifiques et quantifiables dans le génome. Des recherches supplémentaires ont également révélé que le HRD augmente la sensibilité des tumeurs à divers médicaments (comme les inhibiteurs de PARP et les agents de chimiothérapie à base de platine). Par conséquent, le HRD est considéré comme un biomarqueur de l’efficacité de ces médicaments. Cependant, les mécanismes biologiques du HRD sont complexes et il existe des incohérences entre les différentes méthodes d’évaluation du HRD, ce qui soulève des controverses quant à son application et son efficacité. Cette revue vise à fournir des orientations pour la standardisation et l’évaluation cohérente du HRD.

Présentation de la source

Cet article a été rédigé en collaboration par plusieurs chercheurs, dont les principaux auteurs sont Wenbin Li, Lin Gao, Xin Yi, Shuangfeng Shi, Jie Huang, Leming Shi, Xiaoyan Zhou, Lingying Wu et Jianming Ying. L’équipe de recherche provient d’institutions telles que Peking Union Medical College, Shenzhen GenePlus Beijing, GenePlus Beijing, et Fudan University. L’article a été publié dans le volume 21, numéro 5 de “Genomics Proteomics & Bioinformatics” en 2023. L’auteur correspondant est Jianming Ying, et l’article a été publié en ligne le 14 février 2023.

Détails de la recherche

Définition du HRD

Les dommages à l’ADN peuvent se manifester sous forme de cassures simple brin et double brin. Parmi celles-ci, les DSBs constituent une menace sérieuse pour la stabilité génétique, et les cellules doivent réparer les DSBs par le mécanisme de réparation HR pour restaurer l’intégrité de l’ADN. La réparation HR commence par le recrutement de la protéine kinase ATM (ataxia-telangiectasia mutated kinase), qui active successivement des protéines en aval telles que BRCA1 et CDK, formant un complexe de protéines de réparation pour une réparation précise. Par conséquent, des protéines telles que BRCA2, PALB2, RPA et RAD51 jouent un rôle crucial dans le processus de réparation. Si ces gènes clés subissent des mutations, le mécanisme de réparation HR échouera, entraînant un HRD.

Méthodes de détection du HRD

La détection du HRD se base sur des marqueurs d’empreinte génomique, principalement par l’analyse des polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) et le séquençage du génome entier (WGS).

1. Analyse des cicatrices génomiques basée sur les SNPs : Le score HRD est principalement calculé à partir des résultats de puces SNP à haute densité ou du séquençage de nouvelle génération (NGS) avec des sondes de cadre SNP génomique. Il couvre les mutations des gènes de la voie de réparation HR, la perte d’hétérozygotie (LOH), les transitions d’état à grande échelle (LST) et le déséquilibre allélique télomérique (TAI), qui sont combinés pour former le score HRD. Sur cette base, le score HRD est calculé en utilisant des échantillons de tissus tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE).

2. Basé sur le séquençage du génome entier : Évaluation de signatures de mutation spécifiques (comme la Signature 3) et du modèle HRDetect. HRDetect combine six signatures de mutation, y compris les insertions-délétions médiées par micro-homologie (Indels), l’indice HRD, les signatures métaboliques, les signatures de réarrangement, etc., en utilisant un algorithme d’apprentissage automatique pour pondérer et donner un score global.

Applications cliniques du HRD

Le HRD rend les cellules tumorales hautement sensibles aux médicaments provoquant des cassures de l’ADN (comme les agents à base de platine et les inhibiteurs de PARP), avec des résultats cliniques significatifs. L’analyse du HRD est devenue un outil important pour guider le choix du traitement dans les cancers tels que le cancer de l’ovaire, du sein et du pancréas.

Cancer de l’ovaire

Plusieurs essais cliniques (tels que SOLO2, ARIEL3) ont confirmé que le HRD peut prédire la réponse des patientes atteintes de cancer de l’ovaire aux inhibiteurs de PARP, améliorant la survie sans progression (PFS).

Cancer du sein

Des études ont montré que le HRD a une valeur prédictive importante chez les patientes atteintes de cancer du sein HER2-négatif et triple négatif (TNBC). L’olaparib et la chimiothérapie à base de platine ont montré une bonne efficacité.

Cancer du pancréas

Des recherches ont révélé que 5 à 9 % des patients atteints de cancer du pancréas présentent des caractéristiques de HRD, et les médicaments liés au HRD ont montré des perspectives de traitement prometteuses, avec des bénéfices évidents de la chimiothérapie à base de platine dans les tumeurs HRD-positives.

Cancer de la prostate

Des études ont montré que le HRD a une application potentielle dans le cancer de la prostate, avec un traitement par Olaparib et Niraparib prolongeant significativement la survie des patients HRD-positifs.

Défis de l’évaluation du HRD

1. L’application clinique potentielle des mutations non-BRCA et de la méthylation des promoteurs de transcription nécessite une validation.
2. Les cicatrices génomiques ne peuvent refléter l’instabilité génomique qu’à un moment précis et ne peuvent pas évaluer avec précision la fonction de réparation HR.
3. Les seuils de score HRD peuvent varier selon les types de tumeurs et nécessitent une analyse spécifique.
4. Les méthodes actuelles de détection du HRD manquent de cohérence et nécessitent une standardisation.

Optimisation et standardisation de la détection du HRD

Il est nécessaire d’optimiser les méthodes de détection du HRD et de définir des seuils de score appropriés. De plus, il faut combiner les données cliniques des patients pour établir des normes d’évaluation pour des populations spécifiques, comme les patients chinois. Sur cette base, un projet de standardisation du HRD en Chine a été lancé, visant à standardiser la définition, les méthodes de détection et les rapports du HRD, et à promouvoir l’application du HRD dans les essais cliniques et le diagnostic et le traitement du cancer.

Le projet se déroule en trois phases : 1. Définition du HRD et consensus. 2. Analyse et calibration du HRD. 3. Évaluation des méthodes de détection du HRD basée sur les essais cliniques.

La standardisation et l’optimisation des méthodes d’évaluation du HRD et de ses applications cliniques restent un défi important qui nécessite des efforts conjoints de toutes les parties. Des méthodes précises de détection du HRD amélioreront davantage le diagnostic et le traitement du cancer, bénéficiant à un plus grand nombre de patients atteints de cancer.

Conclusion

L’importance de la détection du HRD et les défis auxquels elle est confrontée continuent de faire progresser ce domaine. À l’avenir, avec le développement rapide des technologies de test génétique et l’implication approfondie de multiples disciplines, les méthodes d’évaluation du HRD seront continuellement optimisées, permettant un diagnostic plus précis du cancer et un meilleur choix de traitement, améliorant ainsi l’efficacité du traitement et la qualité de vie des patients.