Fusobacterium nucleatum favorise la thérapie anti-PD-1 du cancer colorectal microsatellite stable

Introduction

Avec l’émergence de la thérapie par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB), le traitement du cancer connaît une nouvelle aube. Cependant, bien que les médicaments ciblant PD-1 (comme le Pembrolizumab) soient approuvés pour le traitement de certains types de cancer colorectal (CRC), la grande majorité (environ 85 %) des patients atteints de CRC ne peuvent en bénéficier car ils appartiennent au type microsatellite stable (MSS), lequel est peu réactif à la thérapie ICB. Le principal défi actuel est de sélectionner les patients MSS atteints de CRC susceptibles de répondre à la thérapie ICB, tout en cherchant à améliorer son efficacité.

Le microbiote intestinal est considéré comme ayant une influence significative sur le système immunitaire de l’hôte et joue un rôle important dans la réactivité à la thérapie ICB. Dans la recherche pathologique du cancer colorectal, l’enrichissement de certains groupes microbiens intestinaux a été associé à la progression tumorale. Parmi eux, Fusobacterium nucleatum (FN) est une bactérie anaérobie considérée comme pathogène dans le CRC, dont l’enrichissement est étroitement lié aux lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs). Cependant, la fonction immunomodulatrice de FN dans le CRC de type MSS et son impact sur la thérapie ICB ne sont pas encore clairement définis.

Objectif et origine de l’étude

Cette étude, dirigée par Xueliang Wang et al., implique des scientifiques de l’Université chinoise de Hong Kong, de l’Université de Jinan, de l’Université Sun Yat-Sen, entre autres, et a été publiée dans la revue « Cancer Cell ». L’équipe de recherche vise à éclaircir les mécanismes régulateurs potentiels de FN chez les patients MSS atteints de CRC quant à la thérapie par anticorps monoclonaux anti-PD-1 et à explorer les mécanismes moléculaires de FN et de ses métabolites dans l’inversion de l’épuisement des cellules T CD8+.

Méthodologie

L’étude évalue l’effet de FN et de ses métabolites sur l’efficacité des thérapies anti-PD-1 à travers une série d’expériences multi-étapes. Les principales étapes incluent :

1. Analyse des échantillons de patients : 25 patients MSS atteints de CRC et traités par anti-PD-1 ont été recrutés. L’abondance relative de FN dans leurs tissus tumoraux a été déterminée par hybridation in situ fluorescente (FISH) pour évaluer la relation entre l’abondance de FN, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

2. Expérimentation sur modèle murin : Un modèle de souris axénique a été utilisé pour implanter les microbiomes fécaux de patients MSS atteints de CRC avec une abondance élevée de FN; l’effet de FN sur l’amélioration de l’efficacité anti-PD-1 a ainsi été étudié. De plus, une évaluation via un modèle de souris humanisée a été effectuée pour examiner l’impact combiné de FN et de la thérapie anti-PD-1 sur un modèle de xénogreffe CRC de type MSS.

3. Étude des mécanismes d’action des métabolites : L’effet de FN et de ses métabolites sur les cellules T CD8+ a été analysé par cytométrie en flux et immunohistochimie (IHC), particulièrement l’effet inhibiteur sur l’expression de PD-1, puis vérifié en utilisant des modèles murins axéniques pour voir si FN peut potentialiser l’action de la thérapie anti-PD-1 via son métabolite acide butyrique.

4. Système de co-culture in vitro : Des organoïdes tumoraux CRC de type MSS ont été co-cultivés avec des cellules T CD8+ dérivées de PBMC autologues pour vérifier si FN et ses métabolites acide butyrique peuvent améliorer la fonction effectrice des cellules T CD8+ in vitro, conduisant à une amélioration de l’efficacité de la thérapie anti-PD-1.

Résultats principaux

Les découvertes principales et les données expérimentales sont les suivantes :

1. Corrélation positive entre abondance de FN et efficacité des thérapies anti-PD-1 : Chez les patients MSS atteints de CRC traités par anti-PD-1, une abondance élevée de FN dans les tissus tumoraux est corrélée positivement avec la PFS et l’OS, indiquant que FN peut être un facteur prédictif potentiel de la réponse au traitement.

2. FN encourage la fonction effectrice des cellules T CD8+ : FN influence les lymphocytes T CD8+ infiltrant la tumeur via son métabolite acide butyrique qui inhibe l’expression de PD-1 et active la fonction effectrice des cellules T CD8+ via l’axe HDAC3/8-TBX21, réduisant l’épuisement des cellules T et restaurant les capacités immunitaires anti-tumorales.

3. Voie métabolique de l’acide butyrique : L’acide butyrique sécrété par FN agit comme inhibiteur de HDAC3/8, augmentant la transcription de TBX21 dans les cellules T CD8+, inhibant les signaux PD-1, ce qui renforce davantage l’efficacité des thérapies anti-PD-1. Les souches mutantes de FN déficientes en production d’acide butyrique ne parviennent ni à activer les cellules T CD8+ ni à améliorer l’efficacité des thérapies anti-PD-1.

4. Interaction FN et microenvironnement immunitaire : FN peut modifier le microenvironnement immunitaire tumoral (TME), augmentant l’infiltration des cellules T CD8+, transformant ainsi les CRC de type MSS de “tumeurs froides sur le plan immunitaire” en “tumeurs chaudes sur le plan immunitaire”, améliorant ainsi l’efficacité des thérapies anti-PD-1.

5. Validation par expérimentations humaines et modèles murins humanisés : Les expérimentations d’organoïdes tumoraux humains et les modèles de souris humanisées ont montré que FN et son métabolite acide butyrique peuvent inverser l’épuisement des cellules T et stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale via l’inhibition de PD-1, démontrant le potentiel de FN en tant qu’agent adjuvant en immunothérapie pour le CRC de type MSS.

Conclusion et valeur de l’étude

Cette étude dévoile un mécanisme inédit par lequel FN, via son métabolite acide butyrique, active la réponse immunitaire, offrant une nouvelle stratégie d’immunothérapie pour les CRC de type MSS. FN, en réduisant PD-1 et en activant les fonctions effectrices des cellules T CD8+, élargit le pool de patients réactifs aux thérapies anti-PD-1. FN à haute abondance non seulement constitue un biomarqueur potentiel prédictif de la thérapie anti-PD-1 pour les CRC de type MSS, mais suggère également l’application potentielle de l’augmentation des niveaux d’acide butyrique pour améliorer l’efficacité immunologique.

L’étude démontre que FN pourrait devenir un amplificateur efficace de la thérapie anti-PD-1, apportant un nouvel éclairage sur les traitements des patients MSS atteints de CRC. En pratique clinique, accroître le niveau d’acide butyrique intestinal chez les patients atteints de cancer colorectal pourrait considérablement améliorer l’efficacité des thérapies anti-PD-1. Cette recherche souligne également le rôle des métabolites microbiens dans la régulation du système immunitaire hôte, offrant de solides preuves pour le développement de thérapies microbiennes.

Points forts de l’étude

• Relation entre FN et l’immunothérapie : L’enrichissement en FN peut renforcer la réponse des patients MSS atteints de CRC aux thérapies anti-PD-1, brisant la barrière de faible réactivité de ces patients aux thérapies ICB.
• Nouveau mécanisme de régulation métabolique : L’acide butyrique sécrété par FN inhibe HDAC3/8, régulant l’expression de TBX21, diminuant le signal PD-1 et renforçant l’efficacité antitumorale des cellules T CD8+.
• Potentiel de traduction clinique : L’abondance élevée de FN peut agir comme biomarqueur potentiel de l’efficacité des thérapies anti-PD-1, fournissant une base scientifique pour l’élaboration de traitements personnalisés.

Limitations de l’étude et perspectives

Les limitations comprennent : l’étude repose principalement sur des modèles murins, nécessitant une validation par essais cliniques pour confirmer l’amélioration par FN de l’efficacité des thérapies anti-PD-1 chez les patients MSS atteints de CRC; les souris humanisées peuvent ne pas reproduire totalement la diversité du système immunitaire humain; l’hétérogénéité des souches de FN peut provoquer des variations dans leur efficacité parmi les patients.

De futures recherches pourraient explorer l’impact d’autres métabolites de FN sur le microenvironnement immunitaire et développer des méthodes de régulation métabolique microbienne plus précises pour améliorer les applications cliniques des thérapies anti-PD-1.