Une cartographie à travers les organisations des fibroblastes humains révèle le rôle unique des myofibroblastes de différents sous-types dans la régulation immunitaire

Contexte de l’étude et motivation

Les fibroblastes jouent un rôle clé dans le maintien de l’homéostasie tissulaire, la réponse inflammatoire, la fibrose et la progression du cancer. Ces dernières années, la diversité des fibroblastes dans le microenvironnement tumoral (TME) a suscité un large intérêt académique. Des études montrent que les fibroblastes exercent des fonctions complexes dans le cancer en régulant la matrice extracellulaire (ECM), en communiquant avec les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires via le signalement, etc. Cependant, l’hétérogénéité et la plasticité des fibroblastes les rendent également difficiles à manipuler dans le cadre thérapeutique. Par conséquent, clarifier les états des fibroblastes liés à la maladie, leur interaction avec les cellules immunitaires et leur impact sur les résultats cliniques fournira de nouvelles perspectives pour optimiser les stratégies thérapeutiques contre le cancer.

À cette fin, Gao et ses collègues ont systématiquement analysé l’hétérogénéité des fibroblastes à travers les tissus et dans différents états pathologiques à l’aide de la technologie de séquençage d’ARN unicellulaire (scRNA-seq). L’objectif principal de l’étude était de construire une cartographie à travers les tissus des fibroblastes, révélant les caractéristiques de distribution des sous-types de fibroblastes, leurs propriétés fonctionnelles et leurs changements dynamiques dans divers états pathologiques.

Source de l’étude

Cet article a été réalisé par Yang Gao, Jianan Li, Wenfeng Cheng et d’autres chercheurs, issus de divers instituts de recherche renommés, notamment l’Université de Pékin, le Laboratoire de Shenzhen Bay et l’Académie Chinoise des Sciences Médicales. L’article a été publié dans la revue « Cancer Cell » le 14 octobre 2024, élargissant encore l’analyse fonctionnelle des fibroblastes liées au cancer et fournissant de nouvelles cibles pour le traitement du cancer.

Processus de recherche

L’ensemble du processus de recherche se divise en plusieurs étapes, couvrant l’intégration des données, l’identification des sous-types de fibroblastes, l’analyse fonctionnelle et l’analyse de la pertinence clinique.

Collecte et traitement des données

L’équipe de recherche a intégré les données scRNA-seq provenant de 517 échantillons humains, comprenant 11 types de tissus et divers états pathologiques (tels que inflammation chronique, fibrose, lésions précancéreuses et cancer), totalisant 269 899 données transcriptomiques de fibroblastes. Pour assurer la qualité des données, l’équipe a effectué un contrôle de qualité strict sur chaque ensemble de données, en supprimant les non-fibroblastes, obtenant ainsi une cartographie complète des fibroblastes à travers les tissus.

Identification des sous-types de fibroblastes

Grâce à l’algorithme de clustering des k plus proches voisins équilibré par lots (Batch Balanced K Nearest Neighbors, BBKNN), vingt sous-types de fibroblastes transcriptionnellement distincts ont été identifiés. L’équipe a regroupé ces sous-types de fibroblastes à travers une analyse intégrée en différents groupes fonctionnels, y compris les fibroblastes spécifiques aux tissus, les myofibroblastes et les fibroblastes primaires.

Analyse des caractéristiques fonctionnelles des sous-types de fibroblastes

Grâce à l’analyse des réseaux régulateurs de gènes et l’analyse de l’activité des facteurs de transcription, l’étude a révélé que chaque sous-type de fibroblaste possède des profils d’expression génique et des caractéristiques d’activation de voies de signalisation uniques. Par exemple, les myofibroblastes LRRC15+ présentent des caractéristiques d’immunosuppression, tandis que les fibroblastes MMP1+ pourraient être associés à l’évasion immunitaire dans le microenvironnement tumoral. D’après ces caractéristiques, l’étude a davantage corrélé chaque sous-type de fibroblaste à la distribution des cellules immunitaires dans les états pathologiques, révélant le rôle différent de certains sous-types dans les tumeurs et les inflammations.

Résultats principaux de l’étude

Reprogrammation des fibroblastes dans les états pathologiques

Dans différents états pathologiques, la composition des sous-types des fibroblastes a montré des changements significatifs. L’étude a observé que l’inflammation chronique et le cancer favorisent l’expansion des fibroblastes régulateurs immunitaires, tandis que les myofibroblastes adoptent une fonction de remodelage tissulaire dans le cancer. Dans le microenvironnement tumoral, différents sous-types de myofibroblastes possèdent des propriétés fonctionnelles distinctes, comme les fibroblastes LRRC15+ qui expriment une immunorepellence dans les tissus cancéreux, tandis que les fibroblastes PI16+ montrent un potentiel anti-tumoral dans les tissus non-cancéreux adjacents.

Impact des sous-types de fibroblastes sur le microenvironnement immunitaire tumoral

Chez les patients atteints de cancer, l’étude a identifié plusieurs modules de cellules coexistant avec les fibroblastes. Par exemple, les fibroblastes PI16+ coexistent principalement avec les cellules T CD8+ et les macrophages CD14+, formant un environnement immunitaire anti-tumoral. Tandis que les myofibroblastes LRRC15+ coexistent avec les macrophages Spp1+, formant un module cellulaire de rejet immunitaire, qui présente une infiltration plus faible en cellules T dans les échantillons tumoraux.

Hétérogénéité des myofibroblastes

Parmi les myofibroblastes, quatre principaux sous-types ont été identifiés : LRRC15+, MMP1+, HOPX+ et SFRP2+. Notamment, les fibroblastes LRRC15+ possèdent un potentiel pro-tumoral, étant étroitement liés à un microenvironnement tumoral immuno-répulsif. Les fibroblastes MMP1+ montrent des caractéristiques pro-immunosuppressives, formant un module cellulaire immunosuppressif par interaction avec les Tregs et les cellules dendritiques LAMP3+.

Interaction entre fibroblastes et cellules immunitaires

Via l’analyse de cooccurrence cellulaire, l’étude a révélé des mécanismes d’interaction complexes entre les fibroblastes et diverses cellules immunitaires. Par exemple, les fibroblastes MMP1+ interagissent avec les Tregs à travers des paires ligand-récepteur telles que CCL2-CCR4, CXCL16-CXCR6, favorisant la formation d’un microenvironnement immunosuppressif. Tandis que les fibroblastes LRRC15+ influencent les caractéristiques de rejet immunitaire dans le microenvironnement tumoral via leur interaction avec les macrophages Spp1+.

Conclusion et signification de l’étude

Cette étude, à travers une cartographie des fibroblastes humains dans divers tissus et états pathologiques, dévoile en profondeur l’hétérogénéité des fibroblastes et leurs caractéristiques fonctionnelles dans le microenvironnement tumoral. Les résultats de l’étude montrent que différents sous-types de fibroblastes ont un impact significatif sur la formation du microenvironnement tumoral, leur rôle de régulation immunitaire pouvant être reprogrammé en fonction de l’état pathologique. Ces découvertes offrent non seulement de nouvelles perspectives pour comprendre le rôle des fibroblastes dans la progression du cancer, mais aussi potentiellement des cibles et des stratégies pour les thérapies futures ciblant les fibroblastes dans le cancer.

Points forts de l’étude

1. Construction d’une cartographie inter-tissulaire: Cette étude intègre des données monocellulaires de divers tissus et états pathologiques, révélant l’hétérogénéité des fibroblastes et fournissant des caractéristiques de distribution des fibroblastes dans les tissus sains et pathologiques.
2. Analyse fonctionnelle des sous-types de fibroblastes: Identification des différents rôles des sous-types de fibroblastes dans le cancer et l’inflammation, y compris l’immunosuppression, l’immunorepellence et les fonctions anti-tumorales.
3. Réseau interactif fibroblastes-cellules immunitaires: Identification des interactions ligand-récepteur entre sous-types de fibroblastes et cellules immunitaires spécifiques, fournissant une base importante pour comprendre le mécanisme d’action des fibroblastes dans le microenvironnement tumoral.
4. Pertinence clinique des pronostics: L’étude montre que la composition des sous-types de fibroblastes peut influencer considérablement le pronostic clinique des patients, offrant des références pour la stratification précise des patients atteints de cancer et des traitements personnalisés.

Limites de l’étude

Malgré la construction d’une cartographie détaillée des fibroblastes humains par cette étude, certaines limitations existent. Premièrement, l’absence de données cliniques détaillées limite l’exploration plus approfondie de la pertinence clinique des phénotypes de fibroblastes. Deuxièmement, cette étude se concentre principalement sur les interactions entre les fibroblastes et les cellules immunitaires; les recherches futures doivent explorer davantage l’interaction entre les fibroblastes et les cellules tumorales. De plus, il est nécessaire d’utiliser des techniques de culture tridimensionnelle et des expériences in vivo futures pour valider les caractéristiques fonctionnelles des sous-types de fibroblastes.

Conclusion

Grâce à la construction d’une cartographie inter-tissulaire des fibroblastes, cette étude révèle l’hétérogénéité transcriptionnelle des fibroblastes dans des états sains et pathologiques et leur interaction avec les cellules immunitaires.