Impact de la régulation des rythmes circadiens du microbiote intestinal par le temps de repas sur les rythmes inflammatoires de l’arthrite rhumatoïde

Introduction

L’arthrite rhumatoïde (RA) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une inflammation systémique et une destruction progressive des structures articulaires, affectant gravement la qualité de vie des patients. L’inflammation et les symptômes de la RA montrent souvent des fluctuations circadiennes, comme une exacerbation des symptômes le matin qui s’atténuent progressivement pendant la journée. Ce rythme est étroitement lié à l’interaction complexe entre l’horloge biologique, les fluctuations hormonales et l’activité du système immunitaire. Cependant, les mécanismes précis de régulation des rythmes inflammatoires de la RA sont encore mal compris.

Le cœur de l’horloge biologique se trouve dans le noyau suprachiasmatique (SCN), qui coordonne les rythmes circadiens de l’organisme en régulant des signaux environnementaux comme la lumière, l’alimentation et l’activité. Dans ce contexte, le rythme alimentaire (par exemple les horaires de repas et les périodes de jeûne) est censé avoir un impact profond sur les rythmes inflammatoires de la RA. De plus, le microbiote intestinal montre également des variations circadiennes en accord avec l’horloge biologique de l’hôte, potentiellement par la modulation des réponses immunitaires de l’hôte pour réguler l’état inflammatoire.

Des recherches récentes ont révélé que le microbiote intestinal des patients atteints de RA est significativement différent de celui des personnes en bonne santé. Certaines bactéries, telles que Prevotella copri et Collinsella spp., pourraient déclencher et aggraver la RA via des réponses immunitaires pro-inflammatoires. Ainsi, l’exploration de la connexion entre les rythmes du microbiote intestinal et les modes alimentaires est un axe crucial pour la recherche sur les rythmes inflammatoires de la RA.

Source et objectifs de l’étude

Cet article, rédigé par Fopei Ma et son équipe, implique des chercheurs de l’hôpital du sud de l’université de médecine du sud et d’autres institutions, et a été publié dans la revue « Cell Metabolism » (novembre 2024). Les auteurs visent à explorer comment les horaires de repas induisent des rythmes circadiens du microbiote intestinal, modulant ainsi les rythmes inflammatoires de la RA. La recherche se concentre sur le rôle d’une bactérie intestinale spécifique, Parabacteroides distasonis, et sa révélation du mécanisme moléculaire par lequel elle libère un isoflavone du soja, la Glycitein (Gly), via β-glucosidase (β-GC), inhibant l’inflammation de la RA.

Processus et méthodes de recherche

Processus expérimental

1. Étude des inflammations rythmiques chez l’homme et le modèle murin

   • Les auteurs ont prélevé des échantillons de sang de 41 patients atteints de RA et de 30 témoins sains à quatre moments différents dans une journée (0:00, 6:00, 12:00, 18:00), pour analyser les fluctuations circadiennes des facteurs inflammatoires tels que l’IL-6 et le TNF-α.
   • Comparaisons entre les échantillons de liquide articulaire des patients atteints de RA le matin et le soir pour analyser les proportions de neutrophiles et de macrophages.
   • Observation de fluctuations inflammatoires similaires chez les souris avec arthrite induite par collagène (CIA) et analyse plus poussée de l’impact du rythme alimentaire sur ces fluctuations en ajustant les cycles lumière-obscurité et le temps d’alimentation.

2. Relation entre le microbiote intestinal et le rythme alimentaire

   • Chez les souris CIA, élimination du microbiote intestinal par traitement antibiotique pour observer l’impact du rythme alimentaire sur les fluctuations inflammatoires.
   • Expérimentation par transplantation de microbiote fécal (FMT), en transférant le microbiote fécal des patients RA le matin et le soir dans des souris stériles pour vérifier l’effet des rythmes microbiens.

3. Variations circadiennes du microbiote intestinal et mécanismes de régulation

   • Analyse des variations circadiennes du microbiote intestinal des souris et des patients RA à l’aide du séquençage 16S rRNA.
   • Focus sur les fluctuations circadiennes de P. distasonis, études de l’activité β-GC et capacités de libération de Gly.

4. Mécanismes moléculaires et validation fonctionnelle

   • Identification des fluctuations circadiennes de Gly et de ses effets anti-inflammatoires par analyse métabolomique.
   • Validation du rôle clé de P. distasonis dans la régulation de l’inflammation RA par l’inhibition de l’activité β-GC dans les expériences in vitro et in vivo.
   • Exploration des mécanismes anti-inflammatoires de Gly via l’axe SIRT5-NF-κB.

Innovations expérimentales

1. Analyse des rythmes circadiens

   • Utilisation de prélèvements consécutifs et d’analyses à haute fréquence temporelle pour révéler avec précision les variations rythmiques des facteurs inflammatoires, du microbiote et de ses métabolites.

2. Rôle des nouvelles souches bactériennes

   • Démonstration du potentiel de P. distasonis en tant que probiotique capable de réguler l’inflammation et développement de souches génétiquement modifiées exprimant β-GC pour améliorer son efficacité thérapeutique.

Résultats de l’étude

1. Régulation des inflammations de la RA par le rythme alimentaire

   • Les rythmes inflammatoires des patients RA et des souris CIA sont étroitement liés aux heures de repas, avec un impact mineur du cycle lumière-obscurité.
   • L’inversion des horaires d’alimentation peut inverser les rythmes inflammatoires chez les souris, soulignant le rôle crucial du rythme alimentaire.

2. Rôle médiateur du microbiote intestinal

   • Une fois le microbiote intestinal éliminé, l’impact du rythme alimentaire sur les fluctuations inflammatoires disparaît totalement.
   • Les expériences FMT montrent que le microbiote des patients RA le matin est plus pro-inflammatoire que celui du soir.

3. Rôle central de P. distasonis

   • Le rôle clé de P. distasonis dans la régulation de l’inflammation par le régime alimentaire est réalisé par l’activité β-GC libérant Gly. Les fluctuations de la concentration de Gly s’avèrent négativement corrélées aux niveaux des facteurs inflammatoires.

4. Mécanismes moléculaires de Gly

   • Gly atténue l’inflammation en régulant à la hausse SIRT5, inhibant ainsi la voie de signalisation NF-κB.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois le mécanisme par lequel les heures de repas, via le rythme circadien du microbiote intestinal, régulent les rythmes inflammatoires de la RA. Les résultats montrent que les fluctuations circadiennes de certaines communautés microbiennes, telles que P. distasonis, via l’activité métabolique libérant Gly, atténuent l’inflammation via l’axe SIRT5-NF-κB. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la RA, permettant à l’avenir d’envisager des interventions ciblées sur l’axe microbiote-inflammation par l’optimisation des heures de repas, des interventions probiotiques ou la conception de médicaments.

Points forts de la recherche

• Innovation : Première étude à lier le rythme alimentaire, les fluctuations circadiennes du microbiote et les rythmes inflammatoires de la RA.
• Valeur clinique : Proposition de stratégies de traitement personnalisées basées sur le microbiote et les horaires de repas, avec un potentiel d’application significatif.
• Profondeur des mécanismes : Analyse détaillée des mécanismes moléculaires par lesquels P. distasonis libère Gly via β-GC.

Limites de la recherche

• Taille d’échantillon clinique limitée, nécessitant des études à plus grande échelle.
• Exploration limitée de l’impact potentiel d’autres composants alimentaires sur le microbiote intestinal et l’inflammation de la RA.

Perspectives futures

Cette étude ouvre de nouvelles voies pour l’application des rythmes alimentaires dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques. Les recherches futures pourraient explorer plus avant les schémas thérapeutiques de précision basés sur les rythmes microbiens, comme l’application temporelle de probiotiques ou le développement d’aliments fonctionnels, dans le but d’améliorer l’intervention pour les patients atteints de RA.