Effet de la surexpression persistante de NRG1 Type III dans les motoneurones spinaux sur la pathologie liée à la SLA chez les souris SOD1G93A

Contexte et motivations de la recherche

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice affectant les motoneurones supérieurs et inférieurs, entraînant une paralysie musculaire progressive et une mort inévitable. Actuellement, il n’existe aucun traitement efficace pour ralentir ou arrêter de manière significative la progression de la SLA. Bien que plusieurs modèles murins de la SLA (tels que les souris porteuses du gène SOD1 muté) aient joué un rôle essentiel dans le développement de médicaments, leur transposition en essais cliniques reste limitée. La complexité des mécanismes pathogènes de la SLA est la principale cause de ce problème.

En tant que facteur de croissance de type facteur de croissance épidermique (EGF), le Neuregulin-1 (NRG1) possède des fonctions régulatrices pléiotropiques et joue un rôle important dans le système nerveux, notamment dans la myélinisation et la synaptogenèse. Bien que la thérapie génique basée sur le NRG1 Type III, médiée par des vecteurs viraux, ait montré un potentiel pour prolonger la survie et restaurer les fonctions neuronales dans certains modèles murins de SLA, les résultats des études restent controversés. En outre, certaines recherches suggèrent même un effet protecteur neuronal par le blocage de la signalisation endogène de NRG1. Par conséquent, la valeur thérapeutique potentielle du NRG1 dans la SLA n’est pas encore bien définie.

Pour explorer davantage les effets de l’augmentation de la signalisation NRG1 sur la pathologie de la SLA, cette étude a utilisé un modèle murin surexprimant de manière stable le NRG1 Type III, en croisant avec des souris porteuses de la mutation SOD1G93A afin de générer un modèle murin double transgénique. Ce modèle permet d’examiner de manière approfondie les interactions entre le NRG1 et les mécanismes pathologiques associés à la SLA.

Source et méthodes de recherche

Les principaux auteurs de cette étude incluent Sara Hernández, Sara Salvany, et d’autres, affiliés à l’Université de Lleida et ses institutions de recherche associées. Cet article a été publié en 2023 dans la revue Neurotherapeutics, examinant les effets thérapeutiques potentiels de la surexpression de NRG1 Type III dans les modèles murins de SLA.

Les méthodes utilisées incluent : 1. Modèle animal et génotypage : Utilisation de souris porteuses de la mutation SOD1G93A et de souris surexprimant le NRG1 Type III, et production de progénitures double transgéniques. 2. Tests comportementaux : Évaluation des performances motrices et de la progression de la maladie par des tests tels que le rotarod, l’analyse de la démarche, et un score clinique. 3. Analyses histologiques et microscopiques : Observation des changements pathologiques au niveau des motoneurones et des structures associées, à l’aide de l’immunohistochimie et de la microscopie électronique. 4. Études moléculaires : Analyse des niveaux d’expression de NRG1 et SOD1 par Western blot, et évaluation de l’agrégation de SOD1 muté par une méthode de dot-blot.

Processus et résultats de l’étude

Processus expérimental

Les étapes expérimentales incluent : 1. Construction des modèles : Génération de souris double transgéniques (SOD1G93A et NRG1 Type III). 2. Évaluation comportementale et de la survie : Suivi des souris tous les 10 jours jusqu’à leur stade terminal, par des tests comportementaux. 3. Analyses histologiques : Évaluation des changements pathologiques dans la moelle épinière, les axones et les synapses. 4. Analyses moléculaires : Détection des protéines NRG1 et SOD1 et analyse des signaux intracellulaires associés.

Résultats principaux

1. Impact de NRG1 sur la pathologie de la SLA :

   • Dans les souris double transgéniques NRG1-SOD1G93A, la surexpression de NRG1 a entraîné une augmentation significative des structures sous-cellulaires liées au réticulum endoplasmique dans les motoneurones, mais n’a pas amélioré les principales caractéristiques pathologiques de la SLA, telles que l’agrégation de SOD1 mal replié, l’inflammation gliale et la dégénérescence des motoneurones.
   • La surexpression de NRG1 a réduit la formation de grandes vacuoles mitochondriales dans les corps cellulaires neuronaux, mais des dégénérescences vacuolaires marquées dans les axones et dendrites ont été observées.
   • Aucune activation significative des récepteurs ErbB ou des voies de signalisation MAPK en aval n’a été détectée.

2. Progression de la maladie et performances comportementales :

   • Comparées aux souris SOD1G93A, les souris NRG1-SOD1G93A ont montré un début de maladie plus précoce, une progression accélérée et des performances motrices aggravées.
   • L’analyse de la démarche a révélé une réduction marquée de la longueur des foulées des membres postérieurs, et une diminution significative de la latence à la chute dans le test de rotarod.

3. Réactions neuro-inflammatoires :

   • À l’instar des souris SOD1G93A, les souris NRG1-SOD1G93A ont présenté une activation marquée des astrocytes et des microglies au stade terminal de la maladie.

Conclusions et implications

Les résultats suggèrent que bien que la surexpression de NRG1 Type III puisse modifier certaines caractéristiques pathologiques associées à la SLA (telles que les interactions réticulum-mitochondries), elle aggrave globalement les symptômes cliniques en accélérant l’apparition de la maladie et en aggravant les déficits moteurs. Ces effets pourraient être liés à des changements organisationnels intracellulaires induits par le NRG1, affectant notamment les interactions mitochondrie-réticulum.

L’étude offre des perspectives importantes : 1. Compréhension approfondie des rôles complexes de la signalisation NRG1 dans la SLA. 2. Mise en garde sur les limites potentielles des stratégies basées sur la surexpression de gènes dans les maladies neurodégénératives. 3. Nouveaux axes de recherche sur la régulation spatio-temporelle de NRG1 pour une utilisation thérapeutique plus ciblée.

Points forts et limites

Points forts :

• Évaluation complète et systématique des effets de NRG1 Type III sur la SLA, grâce à des modèles murins robustes et des approches expérimentales variées.
• Découverte de nouveaux mécanismes cellulaires associés à la signalisation NRG1 dans le contexte de la SLA.

Limites :

• Analyse limitée des changements au niveau des jonctions neuromusculaires.
• Absence d’études sur la modulation spatio-temporelle des niveaux de NRG1.

Cette étude contribue à la recherche sur la SLA en fournissant des données essentielles pour optimiser les stratégies thérapeutiques basées sur NRG1.