Relation entre les variants à faible risque du gène CHEK2 et les phénotypes cancéreux

Contexte académique

Le gène CHEK2 (OMIM 604373) est l’un des gènes de prédisposition au cancer du sein. Les variants pathogènes (pathogenic variants, PVs) monoalléliques de ce gène sont associés à un risque accru de cancer du sein, du côlon, du rein et de la thyroïde. Cependant, les études sur les phénotypes associés aux variants bialléliques de CHEK2 sont rares, en particulier pour les variants à faible risque (low-risk, LR) tels que p.I157T, p.S428F et p.T476M. Ces variants à faible risque sont relativement courants dans la population, mais leur impact sur le risque de cancer en état biallélique n’est pas bien compris. Par conséquent, cette étude vise à explorer la relation entre les variants bialléliques à faible risque de CHEK2 et les phénotypes cancéreux, en particulier par rapport aux variants monoalléliques et au type sauvage (wild type, WT).

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Brittany L. Bychkovsky, Nihat B. Agaoglu, Carolyn Horton et d’autres auteurs issus de plusieurs institutions, dont le Dana-Farber Cancer Institute, la Harvard Medical School et Ambry Genetics. L’article a été publié le 2 janvier 2025 dans le journal JAMA Network Open, sous le titre “Double CHEK2 Pathogenic and Low-Risk Variants and Associated Cancer Phenotypes”.

Conception et méthodes de l’étude

Conception de l’étude

Il s’agit d’une étude de cohorte observationnelle rétrospective portant sur des individus ayant subi des tests génétiques dans un laboratoire de diagnostic génétique (Ambry Genetics) entre le 1er juillet 2012 et le 30 septembre 2019. L’étude a inclus 36 821 individus, dont 3 783 (10,3 %) portaient des variants pathogènes ou à faible risque de CHEK2. L’objectif principal était de comparer les phénotypes cancéreux des individus porteurs de variants bialléliques à faible risque (2 variants LR) et de ceux porteurs d’un variant pathogène et d’un variant à faible risque (1 PV + 1 variant LR) avec ceux des individus de type sauvage, porteurs de variants monoalléliques à faible risque et porteurs de variants pathogènes monoalléliques.

Participants et échantillons

L’étude a inclus 36 821 individus ayant subi un test de panel multigénique, dont 92,1 % étaient des femmes, avec un âge médian au moment du test de 53 ans. Les individus porteurs de variants pathogènes dans d’autres gènes ont été exclus. Les porteurs de variants de CHEK2 ont été répartis en plusieurs groupes : - Type sauvage (WT) : 33 034 individus - Variant monoallélique à faible risque (single LR variant) : 1 566 individus - Variant pathogène monoallélique (single PV) : 2 167 individus - Variants bialléliques à faible risque (2 variants LR) : 13 individus - Un variant pathogène et un variant à faible risque (1 PV + 1 variant LR) : 20 individus - Variants pathogènes bialléliques (2 PVs) : 21 individus

Analyse des données

L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel R (version 4.0.4). Les taux d’incidence du cancer, des cancers multiples primaires, du cancer du sein et du cancer du sein bilatéral ont été calculés pour les différents groupes génétiques. Les tests statistiques étaient bilatéraux, avec un seuil de significativité fixé à p < 0,05.

Résultats de l’étude

Incidence du cancer

L’étude a révélé que les individus porteurs de variants bialléliques à faible risque (2 variants LR) avaient un taux d’incidence du cancer similaire (76,9 %) à celui des individus de type sauvage (69,8 %) et des porteurs de variants monoalléliques à faible risque (70,9 %). En revanche, les individus porteurs d’un variant pathogène et d’un variant à faible risque (1 PV + 1 variant LR) avaient un taux d’incidence du cancer plus élevé (95,0 %) que les porteurs de variants pathogènes monoalléliques (76,8 %), bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative.

Cancers multiples primaires

L’incidence des cancers multiples primaires était la plus élevée chez les individus porteurs de variants pathogènes bialléliques (47,6 %), suivis par ceux porteurs d’un variant pathogène et d’un variant à faible risque (35,0 %), des variants bialléliques à faible risque (30,8 %), des variants pathogènes monoalléliques (14,6 %), des individus de type sauvage (13,8 %) et des porteurs de variants monoalléliques à faible risque (12,8 %).

Cancer du sein

L’incidence du cancer du sein était la plus élevée chez les individus porteurs de variants pathogènes bialléliques (100 %), suivis par ceux porteurs d’un variant pathogène et d’un variant à faible risque (86,7 %), des variants pathogènes monoalléliques (67,1 %), des variants bialléliques à faible risque (60,0 %), des variants monoalléliques à faible risque (57,5 %) et des individus de type sauvage (52,7 %). L’incidence du cancer du sein bilatéral suivait une tendance similaire.

Discussion et conclusions

Discussion

Cette étude suggère que les variants à faible risque de CHEK2 (p.I157T, p.S428F et p.T476M) pourraient présenter une pénétrance plus élevée pour le cancer lorsqu’ils coexistent avec des variants pathogènes. Cependant, les individus porteurs de variants bialléliques à faible risque n’ont pas montré un risque de cancer plus élevé que ceux porteurs de variants monoalléliques à faible risque. Ces résultats indiquent que les variants à faible risque pourraient jouer un rôle de modificateurs dans l’interaction avec d’autres variants génétiques ou des facteurs environnementaux.

Conclusions

Cette étude conclut que les variants bialléliques à faible risque de CHEK2 ne semblent pas présenter une pénétrance plus élevée pour le cancer que les variants monoalléliques à faible risque. Cependant, les variants à faible risque pourraient augmenter le risque de cancer, en particulier le cancer du sein et les cancers multiples primaires, lorsqu’ils coexistent avec des variants pathogènes. Ces résultats ont des implications importantes pour les stratégies de rapport des laboratoires de tests génétiques et pour le conseil génétique, en particulier en ce qui concerne la planification familiale et le dépistage du cancer.

Points forts de l’étude

1. Large échantillon : Cette étude a inclus plus de 36 000 individus, couvrant plusieurs types de variants de CHEK2, offrant de nouvelles perspectives sur le risque de cancer associé aux variants à faible risque.
2. Rôle des variants à faible risque : L’étude suggère que les variants à faible risque pourraient augmenter le risque de cancer lorsqu’ils coexistent avec des variants pathogènes, ouvrant de nouvelles voies pour l’évaluation du risque de cancer.
3. Valeur clinique : Les résultats de cette étude ont des implications importantes pour les stratégies de rapport des laboratoires de tests génétiques et pour le conseil génétique, en particulier dans le contexte de la planification familiale et du dépistage du cancer.

Limites de l’étude

Bien que cette étude soit de grande envergure, le nombre d’individus porteurs de variants bialléliques de CHEK2 reste relativement faible, ce qui pourrait affecter la puissance statistique des résultats. De plus, la population étudiée était principalement composée de personnes de race blanche, ce qui pourrait limiter la généralisation des résultats. Des études futures, plus vastes et plus diversifiées, sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Ce rapport détaille l’étude sur la relation entre les variants à faible risque du gène CHEK2 et les phénotypes cancéreux, couvrant le contexte, les méthodes, les résultats et leurs implications cliniques. Les résultats de cette étude fournissent des bases importantes pour l’évaluation future du risque de cancer et le conseil génétique.