Classification des types cellulaires des maladies mentales : une nouvelle étude révèle les bases cellulaires de maladies cérébrales complexes comme la schizophrénie

Contexte académique

Les maladies mentales, telles que la schizophrénie, la dépression et le trouble bipolaire, sont des problèmes de santé publique majeurs à l’échelle mondiale. Ces maladies sont souvent causées par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, et les options de traitement restent limitées. Bien que les études d’association pangénomique (GWAS) aient identifié des milliers de loci génétiques associés aux maladies mentales, la signification physiologique de ces loci reste floue. Récemment, le développement des technologies de séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq) et du séquençage de l’ARN nucléaire unique (snRNA-seq) a permis aux chercheurs d’analyser l’expression génique au niveau cellulaire, approfondissant ainsi la compréhension des bases cellulaires des maladies mentales. Cependant, comment combiner les données GWAS avec les données transcriptomiques unicellulaires pour identifier les types cellulaires étroitement liés à l’apparition des maladies mentales demeure un défi important.

Cette étude vise à analyser systématiquement les bases cellulaires de maladies mentales comme la schizophrénie en combinant les données GWAS et snRNA-seq, et à construire un système de classification basé sur les types cellulaires afin de fournir de nouvelles directions pour le développement de médicaments et les traitements personnalisés.

Source de l’article

Cet article a été réalisé par Laramie E. Duncan, Tayden Li, Madeleine Salem et d’autres chercheurs de plusieurs institutions, dont Stanford University, et a été publié dans la revue Nature Neuroscience en février 2025.

Processus de recherche

1. Sources de données et prétraitement

L’étude a utilisé deux principales sources de données : - Données GWAS : issues des dernières études GWAS sur la schizophrénie, la consommation d’alcool, la durée du sommeil, la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer. Les tailles d’échantillons varient de dizaines de milliers à des millions, couvrant des millions de variations génétiques. - Données snRNA-seq : provenant de l’étude de Siletti et al., qui ont séquencé 3,369,219 noyaux cellulaires issus de 105 régions du cerveau humain, regroupés en 461 types cellulaires.

Dans la phase de prétraitement, les chercheurs ont appliqué une transformation logarithmique aux données d’expression unicellulaire, calculé l’expression moyenne de chaque gène dans chaque type cellulaire, puis calculé les scores de “spécificité” des gènes, définis comme la proportion de l’expression d’un gène dans un type cellulaire spécifique par rapport à son expression totale dans tous les types cellulaires.

2. Analyse des associations entre types cellulaires et phénotypes

Les chercheurs ont utilisé le logiciel MAGMA pour analyser les données GWAS au niveau des gènes et tester les associations entre chaque type cellulaire et les phénotypes via un modèle de régression linéaire. Les étapes spécifiques incluent : - Analyse au niveau des gènes : cartographier les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) des GWAS avec les gènes et calculer les valeurs P d’association pour chaque gène. - Analyse des propriétés géniques : utiliser un modèle de régression linéaire pour tester la relation entre les scores de spécificité des gènes et les valeurs P d’association, tout en ajustant les variables de confusion comme la taille des gènes et leur densité. - Analyse conditionnelle : sélection progressive pour identifier les types cellulaires significatifs relativement indépendants.

3. Analyse des phénotypes comparatifs

Pour valider l’efficacité de la méthode, les chercheurs ont également analysé des phénotypes tels que la consommation d’alcool, la durée du sommeil, la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer. Ces phénotypes ont été choisis car ils présentent des associations cellulaires attendues et disposent de données GWAS suffisamment puissantes.

Principaux résultats

1. Associations cellulaires dans la schizophrénie

Parmi les 461 types cellulaires, les chercheurs ont identifié 109 types cellulaires significativement associés à la schizophrénie, dont 10 étaient des types cellulaires significatifs relativement indépendants. Le type cellulaire le plus significatif était celui des interneurones corticaux somatostatine (SST) (p = 4.3 × 10^-17), suivi par les interneurones PAX6 distribués largement dans le cortex et les neurones excitateurs principalement situés dans le cortex rétrosplénial. De plus, des interneurones inhibiteurs dans l’amygdale et des neurones excitateurs dans l’hippocampe ont également montré des associations significatives avec la schizophrénie.

2. Associations cellulaires pour d’autres phénotypes

• Consommation d’alcool : le type cellulaire le plus significatif était celui des neurones à épine moyenne de type D2 (p = 1.3 × 10^-9).
• Durée du sommeil : le type cellulaire le plus significatif était celui des neurones à épine moyenne de type D1 (p = 2.8 × 10^-9), avec également des types cellulaires associés au pont et au bulbe rachidien impliqués dans la régulation du sommeil.
• Sclérose en plaques : le type cellulaire le plus significatif était celui des lymphocytes T (p = 6.0 × 10^-20), suivi par les lymphocytes B et les cellules tueuses naturelles.
• Maladie d’Alzheimer : le type cellulaire le plus significatif était celui des cellules microgliales (p = 2.4 × 10^-7).

3. Puissance statistique et robustesse de la méthode

En analysant des données GWAS de différentes tailles d’échantillons, les chercheurs ont découvert que le nombre de types cellulaires identifiés augmentait progressivement avec la taille de l’échantillon, mais se stabilisait après un certain seuil. De plus, des expériences de simulation par permutation aléatoire des étiquettes géniques ont prouvé la robustesse de la méthode MAGMA dans le contrôle des faux positifs.

Conclusion de l’étude

Cette étude a identifié systématiquement les types cellulaires associés à des maladies cérébrales complexes comme la schizophrénie en combinant des données GWAS et snRNA-seq, et a construit un système de classification basé sur les types cellulaires. Ce système non seulement offre une nouvelle perspective pour comprendre les causes des maladies mentales, mais fournit également des cibles potentielles pour le développement de médicaments et les traitements personnalisés. Par exemple, la découverte de l’association des interneurones SST avec la schizophrénie fournit une base pour développer des stratégies thérapeutiques ciblant ces types cellulaires.

Points forts de l’étude

1. Analyse systématique : Cette étude est la première à combiner des données GWAS avec des données transcriptomiques unicellulaires complètes pour analyser systématiquement les bases cellulaires de maladies cérébrales complexes comme la schizophrénie.
2. Validation multi-phénotypique : L’analyse de phénotypes tels que la consommation d’alcool, la durée du sommeil, la sclérose en plaques et la maladie d’Alzheimer a validé l’efficacité et la robustesse de la méthode.
3. Système de classification cellulaire : Les chercheurs ont proposé un système de classification basé sur les types cellulaires, offrant un nouveau cadre pour la classification et le traitement des maladies mentales.

Signification et valeur

Cette étude a non seulement approfondi notre compréhension des causes des maladies mentales, mais a également ouvert de nouvelles voies pour le développement de médicaments. En identifiant les types cellulaires spécifiques associés aux maladies, les chercheurs peuvent fournir des bases pour élaborer des stratégies thérapeutiques plus précises. De plus, la méthodologie de cette étude peut être appliquée à d’autres maladies complexes, offrant de nouveaux outils pour comprendre les bases cellulaires des maladies.