Utilisation de l’apprentissage automatique et de la chimie combinatoire pour accélérer la découverte de lipides ionisables pour la délivrance de mRNA

Contexte de la recherche

Pour libérer tout le potentiel thérapeutique de l’ARN messager (mRNA), il est crucial d’étendre la boîte à outils des nanoparticules lipidiques (LNPs). Cependant, un goulot d’étranglement majeur dans le développement de LNPs est l’identification de nouveaux lipides ionisables. Des recherches antérieures ont montré que les LNPs sont très efficaces pour délivrer le mRNA à des tissus ou des cellules spécifiques. Les formulations classiques de LNPs sont généralement composées d’un lipide ionisable, de cholestérol, de lipide auxiliaire et de lipide polyéthylèneglycolé (lipide PEG), le lipide ionisable jouant un rôle crucial dans le chargement et l’évasion du mRNA des endosomes.

Ces dernières années, des progrès significatifs ont été réalisés dans l’application clinique des LNPs. Par exemple, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le premier médicament à base de RNA à épingle courte (siRNA), Onpattro, pour la maladie de l’amylose héréditaire, et les deux vaccins contre le SARS-CoV-2 développés conjointement par Moderna et Pfizer/BioNTech. Malgré cela, chaque formulation de LNP approuvée par la FDA contient un lipide ionisable unique. Outre la dépendance aux plates-formes de réaction chimique traditionnelles, l’accélération de la découverte de nouveaux lipides pour la délivrance de mRNA reste un défi majeur.

Source de l’article

L’article de recherche intitulé “Utilisation de l’apprentissage automatique et de la chimie combinatoire pour accélérer la découverte de lipides ionisables pour la délivrance de mRNA” a été rédigé par Bowen Li, Idris O. Raji, Akiva G. R. Gordon, et al., affiliés au Massachusetts Institute of Technology, au Boston Children’s Hospital, à l’Université du Michigan, à l’Université de Toronto, entre autres. L’article a été publié dans “Nature Materials” en mars 2024.

Processus de recherche

Étapes de recherche

1. Création d’une bibliothèque de diversité chimique : La recherche a commencé par une plate-forme de réaction simple à quatre composants, créant une bibliothèque de 584 lipides ionisables chimiquement divers. Ces lipides ont été synthétisés via un système de réaction à quatre composants (4CR), utilisant des amines, des isocyanures, des aldéhydes et des acides carboxyliques comme réactifs.

2. Criblage des LNPs et construction de la base de données de base : La transfection du mRNA par ces lipides dans les LNPs a d’abord été criblée, les LNPs contenant ces lipides ont été analysées, et les données ont été utilisées comme base de données pour entraîner divers modèles d’apprentissage automatique.

3. Entraînement et sélection des modèles d’apprentissage automatique : Les résultats de la transfection de 584 lipides ont été utilisés pour entraîner trois algorithmes d’apprentissage automatique (ML) non linéaires : les forêts aléatoires, la régression logistique, et le boosting de gradient, parmi lesquels l’algorithme XGBoost a montré les meilleures performances. La partition aléatoire et les techniques de sur-échantillonnage ont été utilisées pour atténuer les biais potentiels des algorithmes ML, et des descripteurs moléculaires générés par le logiciel PaDEL-Descriptor ont été utilisés pour représenter la structure chimique de chaque lipide.

4. Criblage de la bibliothèque virtuelle de lipides et validation expérimentale : Le modèle performant a été utilisé pour explorer une bibliothèque virtuelle de 40 000 lipides, et 16 lipides sélectionnés ont été synthétisés et validés expérimentalement.

5. Découverte et évaluation des performances d’un nouveau lipide 119-23 : Un lipide portant le numéro 119-23 a été identifié avec succès, montrant une efficacité de transfection du mRNA supérieure dans diverses cellules musculaires et immunitaires par rapport à un lipide de référence établi.

Méthodes et détails expérimentaux

1. Choix des composants chimiques et conception de la réaction : L’équipe de recherche a combiné trois variantes d’amines (groupes de tête), quatre variantes d’isocyanures (groupes de liaison), huit variantes d’aldéhydes (queues 1) et quatre variantes d’acides carboxyliques (queues 2) via le système 4CR pour synthétiser 384 lipides ionisables chimiquement divers.

2. Application spécifique des algorithmes d’apprentissage automatique : Le modèle d’apprentissage automatique a utilisé 2,014 descripteurs moléculaires générés pour prédire la performance des lipides dans la délivrance de mRNA. L’algorithme XGBoost a montré de bonnes performances sur la courbe caractéristique de l’opérateur récepteur (ROC-AUC) et la courbe de rappel de précision (PR-AUC), et a finalement été choisi comme modèle prédictif.

3. Validation expérimentale et optimisation : Seize nouveaux lipides ont été synthétisés et testés pour leur efficacité de transfection par injection intramusculaire (i.m.) chez des souris. Le lipide 119-23 a montré une efficacité de transfection significative, en particulier dans les muscles et diverses cellules immunitaires, surpassant les lipides de référence.

Résultats de la recherche

Principaux résultats

1. Criblage initial et construction de la base de données : Grâce à un criblage à haut débit, l’équipe de recherche a obtenu des données de transfection du mRNA pour 584 lipides ionisables dans des cellules HeLa et chez des souris, construisant ainsi une base de données de base.

2. Sélection du meilleur modèle et criblage à grande échelle : Le modèle XGBoost a montré les meilleures performances et a été utilisé pour cribler une bibliothèque virtuelle de 40 000 lipides, dont 16 lipides présentant une meilleure performance ont été sélectionnés pour une validation expérimentale.

3. Découverte et validation du lipide 119-23 : Le lipide 119-23 a montré une efficacité de transfection du mRNA supérieure dans divers tissus par rapport aux lipides de référence, particulièrement remarquable dans les cellules musculaires et immunitaires.

Conclusion de la recherche

Conclusion et signification

En combinant l’apprentissage automatique avec la réaction chimique 4CR, l’équipe de recherche a développé une méthode de criblage rapide et efficace pour les lipides ionisables, réduisant de manière significative le délai de découverte des nouveaux lipides pour la délivrance de mRNA. Les performances significatives du lipide 119-23 ont amélioré l’efficacité de transfection du mRNA dans divers types de cellules, offrant un potentiel d’application étendu.

Points forts et nouveauté

1. Plateforme chimique combinatoire innovante : L’utilisation de la plateforme 4CR pour le criblage à haut débit de lipides ionisables a amélioré l’efficacité et le rendement de la synthèse par rapport aux réactions à trois composants.
2. Application de l’apprentissage automatique dans le criblage moléculaire : En combinant la technologie d’apprentissage automatique, l’efficacité du criblage de grandes bibliothèques de composés a été améliorée. Le modèle XGBoost a montré les meilleures performances dans le criblage.
3. Découverte du nouveau lipide 119-23 : Le lipide 119-23 a montré des effets de délivrance du mRNA significativement meilleurs dans divers tissus par rapport aux lipides de référence disponibles dans le commerce, démontrant son potentiel pour les vaccins et les thérapies de remplacement protéique thérapeutique.

Autres informations

La recherche a également approfondi le rôle spécifique des composants lipidiques dans la délivrance de mRNA, en expliquant la relation entre les composants des lipides et l’efficacité de transfection via des descripteurs moléculaires. Ces résultats de recherche ont non seulement enrichi la bibliothèque chimique des lipides ionisables, mais ont également fourni de nouveaux outils et méthodes pour les thérapies futures utilisant le mRNA. En combinant de manière innovante l’apprentissage automatique et la chimie combinatoire, cette recherche a ouvert une nouvelle voie pour accélérer le développement des lipides pour la délivrance de mRNA, ouvrant de plus vastes perspectives pour les thérapies à base de mRNA.