Développement de réseaux complets complétés pour le dépistage rapide de médicaments revalorisables applicables aux nouvelles épidémies émergentes de maladies

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repositionnement de médicaments médecine de réseau apprentissage semi-supervisé basé sur des graphes COVID-19

Étude de la construction et de l’application d’un nouveau réseau de redéploiement de médicaments

Contexte

Pendant la pandémie de COVID-19, les chercheurs et les entreprises pharmaceutiques se sont consacrés au développement de traitements et de vaccins. Le redéploiement de médicaments est considéré comme une stratégie de réponse rapide et efficace, car il utilise des raccourcis. Le redéploiement de médicaments cherche à découvrir de nouvelles utilisations pour des médicaments déjà approuvés, ce qui est considéré comme moins coûteux et plus rapide que la voie traditionnelle de découverte de médicaments[1–3]. Par exemple, le remdésivir et la dexaméthasone sont deux exemples réussis de médicaments requalifiés[4–6]. Bien que la pandémie mondiale se soit progressivement transformée en une phase endémique, la propagation du virus continue. La pandémie de COVID-19 nous a profondément rappelé l’importance de découvrir rapidement des médicaments candidats et de les fournir aux experts des domaines médical et pharmaceutique[7].

Avec les avancées dans la compréhension des mécanismes biologiques et la collecte de connaissances biomédicales, le redéploiement de médicaments basé sur des méthodes computationnelles devient plus précis et exact. La médecine des réseaux (network medicine) propose des médicaments candidats en observant les relations complexes entre les entités biologiques (comme les médicaments, les gènes et les maladies)[8–11]. Cependant, pour les maladies infectieuses émergentes, les bases de données préexistantes peuvent manquer d’informations suffisantes, rendant difficile l’application des méthodes de réseau pour dériver de nouveaux redéploiements de médicaments[12, 13].

Origine de l’étude

Cet article a été rédigé par Yonghyun Nam, Anastasia Lucas, Jae-seung Yun et d’autres chercheurs, qui viennent de l’Université de Pennsylvanie, de l’Université nationale de Séoul, de l’Université catholique et de l’Université d’État de l’Ohio. L’article a été publié en 2023 dans le Journal of Translational Medicine[1].

Processus de recherche

Étapes de recherche

  1. Construction d’un réseau multi-niveaux de maladies-gènes-médicaments :

    • Le réseau de base contient 591 types de maladies, 26 681 types de protéines et 2 173 nœuds de médicaments, construit à partir de la base de données Comparative Toxicogenomics Database (CTD), du Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) et de bases de données publiques comme DrugBank.
    • En calculant la proximité, un réseau maladie-maladie, un réseau d’interaction protéine-protéine et un réseau médicament-médicament sont formés.
    • Recueil de 18 maladies comorbides et 17 gènes associés au COVID-19 pour estimer la connexion complémentaire des nœuds COVID-19 avec le réseau de fond.

  2. Méthode de complémentarité de réseau :

    • Pour de nouveaux nœuds de maladie, comme le COVID-19, une méthode de connectivité complémentaire a été développée pour estimer la formation de réseaux fonctionnels.
    • Introduction de nouvelles données de maladies, en utilisant un algorithme d’apprentissage semi-supervisé pour la prédiction des scores et la recommandation priorisée des médicaments candidats.

  3. Sélection et validation des médicaments :

    • Les médicaments candidats sont vérifiés dans le système de dossiers de santé électronique (DSE) de l’Université de Pennsylvanie.
    • Analyse par régression logistique de la relation entre les médicaments candidats et les phénotypes associés au COVID-19 (sensibilité, hospitalisation et gravité).

Méthodes d’analyse des données

  1. Construction de réseau :

    • Construction d’un graphe hétérogène multi-niveaux, les nœuds représentant les maladies, les gènes et les médicaments, la similitude intra- et inter-couches étant représentée par une matrice de couplage.
    • Utilisation dans la littérature de 35 associations collectées pour le COVID-19 afin de compléter le réseau.

  2. Apprentissage semi-supervisé :

    • Algorithme de propagation des étiquettes, avec des étiquettes définies pour les nœuds COVID-19, générant des scores pour tous les autres nœuds et formant une liste priorisée de médicaments candidats.

  3. Validation des prédictions :

    • Analyse des corrélations entre les données des patients inscrits dans le système de santé de Pennsylvanie et les phénotypes d’infection dans les ordonnances médicales.

Principaux résultats

  1. Complémentarité du réseau :

    • Après la complétion du réseau, un total de 1 440 998 associations, incluant le COVID-19, a été établi, permettant de trouver 35 connexions complémentaires avec le COVID-19.
    • Le réseau complété montre les chemins d’évolution longitudinaux de la pandémie et identifie les connexions directes entre gènes et maladies associées.

  2. Priorisation des médicaments :

    • Les scores de réseau ont révélé 30 médicaments candidats, dont la dexaméthasone (Dexamethasone) et la prednisolone (Prednisolone), dans les scores initiaux.
    • L’algorithme de propagation des étiquettes a permis d’évaluer l’efficacité des médicaments en diffusant des informations d’étiquettes à travers la structure du réseau.

  3. Validation par le DSE :

    • Les données du DSE ont montré que 8 médicaments candidats étaient significativement associés aux phénotypes du COVID-19, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l’aspirine et l’ibuprofène (Ibuprofen).

Conclusion de l’étude

  • Valeur scientifique et applicative :

    • L’étude démontre le potentiel de la médecine des réseaux et des méthodes computationnelles dans la découverte de médicaments pour les maladies infectieuses émergentes.
    • Grâce à une méthode flexible et rapide de complétion de réseau, il est possible de connecter efficacement de nouvelles maladies aux réseaux existants, offrant des médicaments candidats pour les urgences de santé publique.

  • Points forts de l’étude :

    • Développement innovant de la méthode de connectivité complémentaire de réseau, résolvant le problème des connexions manquantes pour les nouveaux nœuds de maladie.
    • Utilisation d’un algorithme d’apprentissage semi-supervisé pour évaluer les médicaments, illustrant la valeur du redéploiement computationnel de médicaments.

  • Nécessité de nouvelles recherches :

    • Des essais cliniques sont nécessaires pour valider l’efficacité et la sécurité des médicaments candidats recommandés.
    • Expansion des réseaux biomédicaux pour inclure des relations plus complexes (comme les polymorphismes nucléotidiques simples, les matériaux nanotechnologiques verts, etc.).

Pour les recherches futures, il faut non seulement continuer à explorer les méthodes de redéploiement de médicaments, mais aussi renforcer les mécanismes de validation clinique de leur application, afin de répondre plus rapidement à la demande en cas de crise de santé publique.

Cette recherche, en utilisant des méthodes innovantes de complémentarité de réseau et d’apprentissage semi-supervisé, démontre la capacité de filtrer et de valider rapidement des médicaments candidats, offrant des perspectives et une valeur pratique importantes pour faire face aux maladies infectieuses émergentes.