Démontré l'efficacité et les mécanismes de sensibilité de l'ONC201 dans le gliome diffus de la ligne médiane muté H3K27M

Voici la traduction française de ce rapport académique sur deux nouvelles études concernant l’utilisation du composé ONC201 pour traiter les gliomes diffus de la ligne médiane avec mutation H3K27M (H3K27M-DMG) :

Cette revue rapporte deux nouvelles études sur le composé à petite molécule ONC201 pour le traitement des gliomes diffus de la ligne médiane avec mutation H3K27M (H3K27M-DMG).

Introduction : Les H3K27M-DMG sont des tumeurs cérébrales primaires extrêmement agressives, survenant principalement chez les enfants et les jeunes adultes. Ils sont situés dans la ligne médiane et caractérisés par une mutation au résidu 27 des histones H3.1 ou H3.3. Le traitement standard actuel est la radiothérapie, mais il n’existe aucun traitement systémique efficace. ONC201 est un nouveau composé à petite molécule initialement découvert pour activer la voie TRAIL et induire l’apoptose. Il a ensuite été démontré qu’ONC201 agit également sur la protéase ClpP mitochondriale, entraînant son hyperactivation et la dégradation des protéines mitochondriales. Dans une étude de phase II sur les glioblastomes, les chercheurs ont découvert par hasard que seuls les patients porteurs de la mutation H3K27M répondaient à ONC201.

Étude 1 (Source : Cancer Discovery, Venneti et al.) : Cette étude rapporte les données de survie globale d’ONC201 chez les patients nouvellement diagnostiqués avec H3K27M-DMG. 35 patients ont été recrutés, avec une survie globale médiane de 21,7 mois, nettement supérieure au groupe témoin historique (12 mois). Divisés par localisation tumorale, les patients avec des tumeurs du tronc cérébral et de la région hypothalamique ont également montré une survie globale significativement plus longue que les témoins. D’autres études mécanistiques ont révélé qu’ONC201 inhibe le cycle de l’acide tricarboxylique, favorisant le métabolisme du glutamate en L-2-hydroxyglutarate (L-2HG), un inhibiteur des déméthylases d’histones. Après traitement, les niveaux de L-2HG étaient augmentés dans les tumeurs et le liquide céphalo-rachidien des patients, accompagnés d’une augmentation de la triméthylation de H3K27, contrecarrant les changements épigénétiques induits par la mutation H3K27M.

Étude 2 (Source : Journal of Clinical Oncology, Arrillaga-Romany et al.) : Cette étude analyse les données d’efficacité d’ONC201 en monothérapie chez 50 patients atteints de H3K27M-DMG récurrents à partir de 5 essais cliniques. Selon les critères RANO, le taux de réponse objective était de 20% et le taux de contrôle de la maladie de 40%. Selon les critères RANO pour les gliomes de bas grade, le taux de réponse était de 26% et le taux de contrôle de la maladie de 42%. La survie globale médiane était de 13,7 mois. Les réponses à ONC201 étaient durables, avec une durée médiane de réponse de 8,3 mois et une durée médiane de rémission de 11,2 mois, et une bonne tolérance globale.

Résumé : Ces deux études démontrent l’efficacité remarquable d’ONC201 chez les patients atteints de H3K27M-DMG, et révèlent un mécanisme potentiel impliquant un remodelage métabolique inversant les changements épigénétiques induits par la mutation H3K27M. Cela fournit une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour les H3K27M-DMG, actuellement évaluée dans l’étude de phase III Global Action pour une validation supplémentaire de l’efficacité d’ONC201.