Rapport de recherche : Les effets à long terme de l’antagoniste du peptide invariant de classe II (CLIP) sur les cellules B CLIP+ méningées, la neuropathologie et les dommages neurocomportementaux chez les souris 5xFAD

Contexte de la recherche

Le traumatisme crânien (TBI) est un grave problème de santé publique qui touche des millions de personnes chaque année dans le monde. Plus important encore, le TBI est un facteur de risque majeur de la maladie d’Alzheimer (AD). De nombreuses preuves suggèrent que les cellules B et T du système immunitaire adaptatif jouent un rôle crucial dans les mécanismes pathogéniques du TBI et de l’AD. Des études précédentes ont découvert que les cellules B positives pour le peptide invariant de la chaîne associé au complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CLIP) se multiplient après un TBI. De plus, l’inhibition de la liaison entre le CLIP et la gouttière de présentation de l’antigène MHCII après un TBI peut aiguëment réduire les cellules B CLIP+ de la rate et offrir une protection neuronale. Sur cette base, cette recherche a étudié les effets à long terme de l’utilisation d’antagonistes du CLIP (CAP) sur un modèle de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer 5xFAD, avec ou sans TBI.

Source de la recherche

Cet article a été rédigé par Jaclyn Iannucci et ses collègues, et l’équipe de recherche provient de différents départements de l’Université Texas A&M, y compris le Department of Neuroscience and Experimental Therapeutics et le Department of Medical Physiology. L’article a été publié en 2024 dans le « Journal of Neuroinflammation ».

Processus de recherche

Le sujet d’étude comprenait des modèles de souris 5xFAD mâles âgés de 12 semaines et des souris de type sauvage (WT). Chaque groupe de souris a été assigné de manière aléatoire à recevoir un traitement unique avec l’antagoniste du CLIP (CAP, 1 mg/kg) ou un traitement véhicule 30 minutes après une fausse chirurgie ou une lésion par impact par liquide latéral (FPI). Au cours des six mois suivants, les souris ont été analysées par diverses méthodes, y compris la cytométrie de flux, l’analyse histopathologique, l’imagerie par tenseur de diffusion par résonance magnétique (IRM DTI), l’analyse de la vascularisation cérébrale, ainsi que des évaluations de la motricité et de la fonction comportementale neuronale.

Procédures expérimentales et méthodes

1. Cytométrie de flux : Collecte des cellules immunitaires, y compris celles de la dure-mère, et analyse des changements dans le type et le nombre de cellules immunitaires, en particulier les cellules B CLIP+.
2. Analyse histopathologique : Utilisation d’immunohistochimie pour une analyse détaillée des caractéristiques neuropathologiques telles que les plaques amyloïdes bêta et les cellules CD74+ dans le tissu cérébral.
3. Imagerie par résonance magnétique par tenseur de diffusion (IRM DTI) : Évaluation des changements dans les connexions de la matière blanche cérébrale.
4. Analyse de la vascularisation cérébrale : Utilisation de techniques de coloration vasculaire pour évaluer les changements morphologiques dans la vascularisation cérébrale.
5. Évaluation des fonctions neurocomportementales : Inclut le test de la marche Digigait pour évaluer la fonction motrice, le test de reconnaissance d’objet dans un nouvel environnement spatial (PST) et le labyrinthe de Barnes pour évaluer la fonction cognitive, ainsi que les tests d’interaction sociale et de comportement de fouille.

Résultats

Évaluation pathologique

1. Analyse des cellules immunitaires

   • Les souris 5xFAD de 9 mois présentaient une proportion significativement plus élevée de cellules B CLIP+ dans les méninges par rapport aux souris WT du même âge. Le traitement par CAP a réduit efficacement le nombre et l’expression de CLIP sur les cellules B chez les souris 5xFAD.
   • Le TBI n’a pas augmenté davantage le nombre de cellules B CLIP+, mais a inhibé la capacité du CAP à réduire le nombre de cellules B CLIP+.

2. Cellules CD74+ dans le cerveau

   • Une augmentation significative des cellules CD74+ a été observée dans l’hippocampe des souris 5xFAD. Le traitement par CAP a réduit de manière significative le nombre de ces cellules, particulièrement dans la région du gyrus denté.

3. Dépôts de plaques amyloïdes bêta

   • Le nombre de plaques amyloïdes bêta dans la région CA3 de l’hippocampe des souris 5xFAD a augmenté en raison du TBI, tandis que le traitement par CAP a réduit de façon significative le nombre de plaques dans cette région.

4. Microglie

   • Le nombre de microglies dans l’hippocampe des souris 5xFAD a augmenté de façon significative, en particulier après le TBI, tandis que le traitement par CAP a restauré le nombre de microglies.

5. Changements structurels vasculaires

   • Le TBI a entraîné une diminution de la densité des connexions vasculaires cérébrales et de la longueur des vaisseaux chez les souris 5xFAD, tandis que le traitement par CAP a considérablement amélioré ces conditions.

6. Analyse des connectomes cérébraux

   • L’IRM DTI a montré des changements dans les connexions corticales cérébrales chez les souris 5xFAD. Le TBI a encore modifié ces connexions, mais le traitement par CAP a restauré ces changements dans une certaine mesure.

Évaluation comportementale

1. Fonction motrice

   • Le test de marche Digigait réalisé le premier jour après le TBI a montré que les fonctions motrices des souris 5xFAD étaient altérées, comme en témoigne l’augmentation du ratio de posture/balancements, mais le traitement par CAP a amélioré ces déficits de fonction motrice aiguë.

2. Interaction sociale et comportements liés à la dépression

   • Le test d’interaction sociale a révélé que le traitement par CAP a augmenté l’activité sociale chez les souris 5xFAD, tandis que le TBI a affaibli cet effet.
   • Le test de comportement de fouille a montré une tendance à la diminution de l’activité de fouille chez les souris 5xFAD après le TBI, et le traitement par CAP n’a pas significativement modifié ce résultat.

3. Fonction cognitive

   • Le test de reconnaissance spatiale a révélé que les souris 5xFAD avaient des performances altérées lors de la reconnaissance de nouveaux objets, corrélées négativement avec le nombre de cellules B CLIP+ dans les méninges.
   • Le labyrinthe de Barnes a montré que les souris 5xFAD avaient une période de latence d’évasion significativement allongée durant les quatre premiers jours d’entraînement, et le traitement par CAP n’a pas significativement changé ce résultat.

Conclusion

Cette recherche indique que les effets à long terme de l’antagoniste du CLIP sur les souris 5xFAD dépendent de la présence ou non d’un traumatisme crânien. En absence de TBI, l’antagoniste du CLIP a réduit le nombre de cellules B CLIP+ dans les méninges et de cellules CD74+ dans l’hippocampe, a stimulé la croissance neuronale et amélioré la fonction neurocomportementale. Après un TBI, bien que l’efficacité de l’antagoniste du CLIP sur le nombre de cellules B CLIP+ dans les méninges ait été atténuée, il a amélioré certains des changements neuropathologiques causés par le TBI. Dans l’ensemble, cette étude a identifié les cellules B CLIP+ méningées comme un agent pathogène potentiel dans le développement de la pathologie de l’AD, et ce groupe unique de cellules immunitaires pourrait devenir une nouvelle cible pour le traitement futur de l’AD.