Étude ciblant l’axe récepteur des glucocorticoïdes-CCRX médiant la capture des cellules T de la moelle osseuse pour améliorer l’infiltration des cellules T anti-tumorales dans les cancers intracrâniens

Contexte

Les tumeurs cérébrales, en particulier les glioblastomes (GBM), présentent une résistance significative à l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle, en partie en raison de l’infiltration limitée des cellules T dans la tumeur. Les GBM représentent 50% des tumeurs cérébrales malignes primaires chez l’adulte, avec une survie moyenne inférieure à 15 mois et un taux de récidive supérieur à 90%. Des études montrent que les patients atteints de GBM ont une diminution du nombre et de la fonction des cellules T systémiques, ce qui rend ces tumeurs peu sensibles à l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle. De plus, de nombreuses cellules T sont capturées dans la moelle osseuse des patients cancéreux, accompagnées d’une disparition du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P1) induite par la tumeur à la surface des cellules T.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée en collaboration entre l’Université de Soochow, le Third Affiliated Hospital of Soochow University, le State Key Laboratory of Radiation Medicine and Protection et l’Université de Rome “Tor Vergata” en Italie. Les principaux auteurs incluent Jia Zhang, Yuzhu Shi, Xiaotong Xue et al., et a été publiée en juin 2024 dans “Cellular & Molecular Immunology”.

Processus de recherche

Flux de travail :

1. Établissement du modèle expérimental : L’étude a établi un modèle murin de gliome en injectant des cellules GL261 dans le cerveau de souris C57BL/6. De plus, en injectant des cellules de cancer du sein AT3 dans le cerveau de souris C57BL/6, l’étude a examiné la spécificité de l’effet du type de tumeur sur le thymus et la rate.
2. Évaluation de la capture des cellules T : L’impact de la tumeur sur l’immunosuppression systémique a été évalué en analysant par cytométrie en flux et en quantifiant les changements dans le nombre de thymocytes et de cellules T dans le thymus, la rate et la moelle osseuse (BM).
3. Rôle des glucocorticoïdes : Le rôle des glucocorticoïdes (GC) dans la redistribution des cellules T a été étudié par surrénalectomie (ADX) et traitement par la métyrapone, un inhibiteur de la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase. Le mécanisme par lequel les GC induisent la capture des cellules T via le récepteur des glucocorticoïdes (GR) a été évalué en utilisant les antagonistes du GR RU486 et AL 082D06.
4. Étude de la voie d’action du GR : Le rôle de l’axe GR-CCR8 dans la redistribution des cellules T et l’immunité anti-tumorale a été validé par des expériences utilisant un modèle murin de délétion conditionnelle du GR spécifique aux cellules T (souris GR CKO) et le blocage chimique de CCL1/CCR8 (antagoniste R243).

Description détaillée des méthodes expérimentales :

1. Modélisation et injection cellulaire : Sous anesthésie, les cellules tumorales ont été injectées dans le cerveau des souris à l’aide d’un appareil stéréotaxique, à 2 mm au-dessus de la ligne médiane et 4 mm sous la surface du crâne, avec 1x10^4 cellules GL261 ou AT3 injectées à chaque fois.
2. Analyse des cellules de la moelle osseuse et de la rate : Les cellules immunitaires dans le thymus, la rate et la BM des souris ont été analysées par cytométrie en flux, principalement pour le nombre et la fonction des cellules T, B, monocytes, macrophages et neutrophiles.
3. Traitement médicamenteux : La métyrapone a été utilisée pour inhiber l’activité de la 11-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, ajoutée à l’eau potable à 800 μg/ml à partir de la veille de la greffe tumorale. RU486 et AL 082D06 ont été utilisés comme antagonistes du GR, injectés par voie intrapéritonéale à 5 mg/kg tous les deux jours, à partir de la greffe tumorale.

Résultats de la recherche :

1. Effets immunosuppresseurs systémiques : Les souris injectées avec des cellules GL261 et AT3 ont montré une contraction du thymus et de la rate, avec une diminution significative des cellules T, indiquant une immunosuppression systémique induite par la tumeur. En particulier, une augmentation significative des cellules T CD4+ et CD8+ a été observée dans la moelle osseuse, suggérant une capture des cellules T induite par la tumeur.
2. Redistribution des cellules T médiée par les glucocorticoïdes : Les niveaux de glucocorticoïdes dans le plasma des souris porteuses de tumeurs cérébrales étaient significativement élevés. Chez les souris surrénalectomisées, les cellules T ne diminuaient plus dans la rate et ne s’accumulaient pas dans la moelle osseuse, tandis que la croissance tumorale était inhibée et l’infiltration des cellules T dans la tumeur augmentait.
3. Importance de la voie de signalisation du GR : Chez les souris avec délétion spécifique du GR dans les cellules T, il n’y avait pas d’augmentation des cellules T dans la moelle osseuse après injection de la tumeur, tandis que le nombre de cellules T infiltrant la tumeur augmentait, améliorant significativement la réponse immunitaire anti-tumorale.
4. Rôle de CCR8 dans la capture des cellules T : L’étude a révélé que l’expression de CCL1 et CCL8 augmentait significativement dans la moelle osseuse pendant la progression tumorale, et était inhibée par l’inducteur chimique R243, ce qui bloquait la capture des cellules T induite par la tumeur et la croissance tumorale.

Conclusions et valeur

1. Valeur scientifique : L’étude révèle le rôle clé de l’axe glucocorticoïdes-CCR8 dans la capture des cellules T de la moelle osseuse et l’immunité anti-tumorale, fournissant des indices importants pour une compréhension plus approfondie des mécanismes d’évasion immunitaire des tumeurs cérébrales.
2. Valeur appliquée : Cette découverte offre de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie ciblant le récepteur des glucocorticoïdes et CCR8, potentiellement en empêchant la capture des cellules T dans la moelle osseuse pour améliorer l’immunité anti-tumorale cérébrale.