Le rôle de BMAL1 dans le comportement dépressif induit par le lipopolysaccharide (LPS) et la “tempête inflammatoire” associée

Introduction

Selon l’étude sur la charge mondiale de morbidité de 2019, les troubles mentaux sont classés parmi les 10 premières causes de charge mondiale, la dépression étant un contributeur majeur. Plus de 350 millions de personnes dans le monde souffrent de dépression, ce qui en fait la cause la plus courante de handicap au niveau mondial. Bien qu’un grand nombre d’antidépresseurs soient disponibles en clinique, plus de 30 % des patients sont résistants à ce traitement de première ligne en raison de l’efficacité limitée du traitement initial par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Bien que la kétamine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), ait suscité un grand intérêt en raison de ses propriétés antidépressives puissantes et rapides et ait été signalée comme une nouvelle direction pour le traitement de la dépression, son mécanisme d’action exact reste incertain. Par conséquent, l’étude approfondie des mécanismes pathogènes de la dépression et le développement de nouvelles méthodes de traitement médicamenteux efficaces sont des tâches urgentes.

Outre les effets physiopathologiques connus du stress et du dysfonctionnement de l’axe intestin-cerveau, de plus en plus de preuves suggèrent que la neuroinflammation ou les mécanismes neuro-immunitaires jouent un rôle important dans la progression de la dépression. Les patients infectés sont plus susceptibles de souffrir de dépression, et les patients dépressifs libèrent également de manière excessive des facteurs inflammatoires appelés “tempête inflammatoire” ou “tempête de cytokines”, tels que la protéine C-réactive (CRP), l’interleukine 6 (IL-6) et le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α). De plus, une récente méta-analyse a montré que les patients ne répondant pas aux antidépresseurs présentent des processus inflammatoires anormaux, notamment des niveaux de base élevés de CRP. Nos études préliminaires ont montré que les rats présentant une dépression induite par un stress chronique ou par le lipopolysaccharide (LPS) manifestaient un comportement dépressif, accompagné d’une augmentation des concentrations plasmatiques de CRP et d’IL-6, et d’une diminution du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). Ces résultats soutiennent le chevauchement pathobiologique entre l’inflammation et la dépression.

Les cellules microgliales sont des régulateurs clés de la réponse inflammatoire dans le système nerveux central (SNC) et sont les macrophages résidents du SNC. L’état d’activation des cellules microgliales détermine si elles sont pro-inflammatoires ou neuroprotectrices. Les cellules microgliales activées favorisent la libération de facteurs inflammatoires, entraînant des lésions neuronales. Nos résultats préliminaires ont montré une accumulation de cellules microgliales dans le pont cérébelleux et l’hippocampe chez les rats modèles de la maladie d’Alzheimer (MA).

Plusieurs études ont montré que l’inflammation altère les rythmes circadiens en perturbant les mécanismes de l’horloge biologique, et que les thérapies ciblant l’IL-6 peuvent améliorer les troubles du sommeil. En tant que régulateur important des cellules microgliales, le déséquilibre de la famille des récepteurs d’activation peut affecter l’activité interne et produire divers résultats dans différentes maladies. De plus, les troubles du rythme circadien sont courants dans les troubles mentaux, et il existe une relation bidirectionnelle entre la dépression et les troubles du rythme circadien. Les perturbations du rythme circadien peuvent favoriser l’apparition et la gravité de la dépression, et inversement, la dépression peut perturber davantage le rythme circadien. La synchronisation de l’horloge cérébrale avec l’environnement externe peut atténuer les symptômes de la dépression.

Sur la base de ce contexte, cette étude vise à explorer le rôle des gènes de l’horloge circadienne, en particulier la protéine 1 similaire à ARNT dans le cerveau et les muscles (BMAL1), dans la relation entre l’inflammation et la dépression, en utilisant des rats et des cellules BV2 traités au LPS comme modèles d’étude.

Source de l’étude

Cette étude a été réalisée par Xu Dan-Dan, Hou Zhi-Qi, Xu Ya-Yun et d’autres chercheurs, affiliés à des institutions telles que l’Université médicale d’Anhui et l’Hôpital général de l’Armée de libération populaire. L’article a été accepté pour publication en janvier 2024 dans le “Journal of Neuroimmune Pharmacology”.

Conception et procédure expérimentales

Animaux expérimentaux et établissement du modèle

Des rats SD mâles âgés de 2 mois ont été sélectionnés et adaptés pendant une semaine, puis répartis au hasard en groupe témoin et groupe modèle LPS. Les rats du groupe modèle ont reçu une injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg de LPS (dérivé d’E. coli, sérotype 055:B5) tous les deux jours, tandis que le groupe témoin a reçu un volume équivalent de solution saline stérile. Un test de nage forcée (FST) a été effectué 24 heures après l’administration, et une série de tests comportementaux ont été réalisés après quatre injections.

Tests comportementaux

Tous les tests comportementaux ont été effectués dans une pièce calme et insonorisée, comprenant le test de champ ouvert (OFT), le labyrinthe en croix surélevé (EPM), le labyrinthe en Y (Y-Maze) et le test de préférence au sucre (SPT). Les résultats expérimentaux ont montré que les rats du groupe modèle présentaient un comportement de type dépressif après quatre injections de LPS, confirmant que le LPS avait réussi à induire un modèle de dépression.

Détection de la tempête inflammatoire

L’injection de LPS a entraîné une augmentation significative des concentrations sériques d’IL-6, de TNF-α et de CRP chez les rats du groupe modèle, ainsi qu’une augmentation des niveaux d’expression protéique d’IL-6 et de TNF-α dans l’hippocampe, confirmant que le LPS avait induit une “tempête inflammatoire”.

Activité de l’axe HPA et observation morphologique des surrénales

Le traitement au LPS a provoqué une augmentation significative de la concentration de cortisol (CORT) et du niveau d’ARNm de CRH dans l’hypothalamus des rats du groupe modèle, ainsi que des changements morphologiques légers à modérés du cortex surrénalien, indiquant une hyperactivité de l’axe HPA.

Détection de l’expression du BDNF et des protéines liées à la plasticité synaptique

Avec l’augmentation du temps de traitement au LPS, l’expression du BDNF et des protéines synaptiques associées (telles que Syt-1) a progressivement diminué dans l’hippocampe et l’hypothalamus, suggérant le rôle clé du BDNF et de la plasticité synaptique dans la dépression.

Détection des indicateurs liés au rythme circadien

Après le traitement au LPS, les rats du groupe modèle ont présenté des changements significatifs dans les fluctuations de la température rectale, la concentration sérique de mélatonine et de corticostérone. L’expression de la protéine BMAL1 a augmenté dans l’hippocampe, tandis que les protéines PER2, CRY2 et CLOCK ont considérablement diminué. L’expression de BMAL1 dans l’hypothalamus était inversée, suggérant un dérèglement du rythme circadien.

Expériences cellulaires

Utilisant les cellules microgliales BV2 comme modèle in vitro, l’étude a constaté que le traitement au LPS entraînait une diminution de la viabilité cellulaire, une augmentation de la capacité de phagocytose, une augmentation de l’expression des protéines TNF-α et IL-6, ainsi qu’une augmentation de l’expression de la protéine BMAL1. Après avoir réduit l’expression de BMAL1 par la technique d’ARN interférent (siRNA), les changements pathologiques induits par le LPS ont été inversés, indiquant le rôle important de BMAL1 dans la réponse inflammatoire.

Résultats et signification de l’étude

Principaux résultats

1. Le LPS a induit un comportement de type dépressif chez les rats, se manifestant par une augmentation du temps d’immobilité dans le FST et une diminution de l’indice de préférence au sucre dans le SPT.
2. Le LPS a provoqué une hyperactivité de l’axe HPA et une “tempête inflammatoire”, avec une augmentation significative du TNF-α et de l’IL-6 dans le sérum et le cerveau.
3. Le LPS a entraîné une diminution de l’expression du BDNF et des protéines synaptiques associées dans l’hippocampe et l’hypothalamus des rats, ainsi qu’une augmentation de la protéine BMAL1 liée au rythme circadien dans l’hippocampe et une diminution dans l’hypothalamus.
4. Dans les expériences sur cellules BV2, le traitement au LPS a augmenté l’expression des protéines BMAL1, TNF-α et IL-6, et l’inhibition de BMAL1 a pu inverser ces changements.

Conclusions et points saillants

Cette étude révèle le rôle potentiel de pont de BMAL1 entre l’inflammation et la dépression, et indique que le déséquilibre de BMAL1 pourrait conduire à une tempête inflammatoire et à un dérèglement du rythme circadien, entraînant des changements pathologiques dépressifs. Cette découverte aide à explorer de nouvelles cibles pour les médicaments antidépresseurs et fournit de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement de la maladie.

Signification et valeur de la recherche

Cette étude fournit non seulement un nouveau mécanisme de BMAL1 dans la dépression liée à l’inflammation, mais relie également les gènes du rythme circadien à la dépression et à la neuroinflammation, élargissant notre compréhension des mécanismes pathogènes de la dépression. En même temps, les résultats de l’étude montrent que la régulation de BMAL1 et de ses voies associées pourrait devenir une nouvelle approche pour le traitement de la dépression, fournissant des informations précieuses pour le développement de futures stratégies thérapeutiques.