Rôle de porte de l’entrée inhibitrice de l’hippocampe CA1 au cortex rétrosplénial agranulaire dans le comportement social

Contexte

Le comportement social est un besoin fondamental pour la survie et la reproduction des mammifères, nécessitant la perception des informations sensorielles, le traitement de la saillance des informations liées au social, et une intégration ultérieure dans le cortex préfrontal. Les troubles neuropsychiatriques, tels que les troubles du spectre autistique (TSA), sont étroitement liés à des comportements sociaux anormaux, affectant gravement la qualité de vie des individus. Des études récentes ont montré que le traitement à la kétamine augmente l’activité neuronale du cortex rétrosplénial (RSC) et réduit le comportement social chez les souris. Dans le modèle animal d’autisme avec surexpression du gène MECP2, une régulation anormale à la hausse de l’activité neuronale dans le RSC et une connectivité fonctionnelle accrue entre le RSC et d’autres régions cérébrales ont été observées. De plus, notre groupe de recherche et Li et al. ont constaté des changements significatifs dans la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice dans le RSC de différents modèles génétiques murins de TSA. Ces études suggèrent collectivement que le RSC pourrait jouer un certain rôle dans la régulation du comportement social.

Aperçu de l’étude

Cette étude a été réalisée par Yuhan Shi, Jingjing Yan, Xiaohong Xu et Zilong Qiu, entre autres, avec des chercheurs de l’École de médecine de l’Université Jiao Tong de Shanghai, de l’École des sciences de la vie de l’Université Fudan et de la branche de Shanghai de l’Académie chinoise des sciences. L’article a été publié dans “Neuroscience Bulletin” en 2024.

Objectif et méthodes de recherche

Cette étude visait à explorer le rôle direct du cortex rétrosplénial agranulaire (RSA) dans le comportement social et à examiner en outre si l’entrée inhibitrice entre le RSA et la région CA1 de l’hippocampe affecte le comportement social, en particulier dans les modèles de TSA.

Modèles animaux et conception expérimentale

Les expériences ont utilisé des souris mâles et femelles âgées de 5 à 6 semaines, incluant les souches C57BL/6J, PV-Cre et VGAT-Cre, ainsi que des souris MEF2C-hétérozygotes du laboratoire de Qi Zhang à l’Université de Zhejiang. Toutes les procédures expérimentales ont été approuvées par le comité d’éthique.

Immunomarquage cfos

L’expérience a vérifié l’activité des neurones RSA lors du contact social par immunomarquage cfos. Après 12 heures d’isolement, une souris étrangère a été introduite pour interagir, en comparaison avec des souris exposées à de nouveaux objets. L’immunomarquage a révélé une augmentation significative de l’expression de cfos dans les neurones RSA des souris ayant interagi avec des souris étrangères.

Stimulation optogénétique in vivo

Pour contrôler précisément l’activité des neurones RSA chez les souris, l’expérience a utilisé des virus adéno-associés (AAV) exprimant CHR2 dans la stimulation optogénétique in vivo, activant les neurones avec de la lumière bleue et enregistrant les changements d’activité neuronale pendant les interactions sociales.

Imagerie calcique

L’expérience a injecté des AAV exprimant GCamp6s dans le RSA des souris et a enregistré les signaux calciques via des fibres optiques. Cette méthode a été utilisée pour enregistrer en temps réel la dynamique calcique des neurones RSA lors des contacts entre congénères.

Enregistrements électrophysiologiques

Utilisant des techniques standard d’enregistrement électrophysiologique sur tranches de cerveau aiguës, l’expérience a effectué des enregistrements patch-clamp sur les neurones de la couche RSA pour vérifier l’entrée inhibitrice provenant de CA1.

Tests de comportement social

L’expérience comprenait des tests en cage domestique et le test classique à trois chambres pour évaluer le comportement d’interaction sociale des souris. Les données comportementales ont été analysées par enregistrement vidéo et logiciel d’analyse (Ethovision XT).

Résultats expérimentaux

Phase d’augmentation-diminution de l’activité des neurones RSA

Initialement, les chercheurs ont découvert par immunomarquage cfos que les neurones RSA étaient activés lors de l’interaction avec des souris étrangères. Cependant, les résultats d’imagerie calcique ont montré que les signaux calciques des neurones RSA diminuaient rapidement après le contact social. Cette découverte suggère que l’inhibition rapide des neurones RSA est cruciale pour un comportement social normal.

Ils ont en outre utilisé des techniques optogénétiques pour inhiber ou activer les neurones de la région RSA, constatant que l’activation continue des neurones RSA réduisait significativement l’interaction sociale des souris, tandis que l’inhibition immédiate des neurones RSA après le contact augmentait le temps d’interaction sociale. De plus, les résultats du test classique à trois chambres ont montré que l’activation continue des neurones RSA entraînait une perte de sociabilité et de préférence pour la nouveauté sociale chez les souris.

Projection des neurones PV-positifs de l’hippocampe CA1 vers le RSA

Grâce à des techniques de traçage rétrograde et d’immunomarquage, l’étude a révélé que les neurones PV-positifs de la région CA1 de l’hippocampe se projetaient vers le RSA. Dans les enregistrements électrophysiologiques sur tranches de cerveau aiguës, la connexion synaptique fonctionnelle entre ces neurones PV-positifs et les neurones RSA a été confirmée. De plus, les résultats d’immunomarquage ont montré que les neurones PV-positifs étaient activés pendant les interactions sociales, ce qui a été davantage soutenu par les résultats d’imagerie calcique.

Importance de l’entrée inhibitrice CA1-PV-RSA pour le comportement social

Pour vérifier l’impact de cette entrée inhibitrice sur le comportement social, les chercheurs ont utilisé une approche chémogénétique, activant les neurones exprimant AAV-hM4D par injection locale de CNO (clozapine-N-oxide) dans le RSA. Les résultats ont montré que le blocage de l’entrée inhibitrice des neurones PV-positifs de CA1 vers le RSA altérait significativement le comportement social des souris.

Effets d’intervention dans le modèle d’autisme

Chez les souris MEF2C+/−, la déficience du gène MEF2C entraîne des déficits de comportement social. En utilisant des techniques optogénétiques, les chercheurs ont découvert que l’activation immédiate de la voie CA1-PV-RSA après le contact social améliorait significativement les déficits de comportement social chez les souris MEF2C (+/-).

Conclusion et signification

Cette étude révèle le rôle du RSA dans la régulation du comportement social et propose l’hypothèse que les neurones PV-positifs de la région CA1 de l’hippocampe filtrent les informations non sociales en inhibant le RSA, offrant une nouvelle perspective sur les mécanismes neuronaux du comportement social. De plus, l’étude fournit des cibles potentielles pour l’intervention dans les troubles neuropsychiatriques tels que l’autisme.

En contrôlant précisément l’activité des circuits neuronaux, cette étude ouvre de nouvelles possibilités pour améliorer le comportement social des patients atteints d’autisme. Cette découverte aide non seulement à comprendre les bases neuronales du comportement social, mais fournit également une base scientifique pour le développement de nouvelles méthodes de traitement à l’avenir.

Points forts

1. Première révélation de la projection des neurones PV-positifs de la région CA1 vers le RSA, régulant le comportement social en filtrant les informations non sociales.
2. Validation de la fonction de ce circuit neuronal dans la régulation du comportement social grâce à des techniques optogénétiques et chémogénétiques précises.
3. Amélioration significative des déficits de comportement social dans un modèle murin d’autisme par activation de cette voie inhibitrice, offrant de nouvelles perspectives pour le traitement futur de l’autisme.