Détection d’une variation structurelle de 39 kb causant le syndrome de Lynch par séquençage optique du génome et séquençage des nanopores

Contexte de l’étude

Le syndrome de Lynch (SL) est un syndrome de cancer héréditaire principalement causé par des variants pathogènes de la lignée germinale dans quatre gènes de la famille MMR (réparation des mésappariements) : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Ce syndrome se caractérise par un risque significativement accru de développer plusieurs types de cancers, en particulier le cancer colorectal et le cancer de l’endomètre, et présente une transmission autosomique dominante. La détection précoce et la prévention du cancer devenant possibles lorsque le variant est connu, des méthodes de test génétique précises et sensibles sont cruciales. Cette étude vise à découvrir des variants pathogènes potentiels du SL non confirmés par les tests génétiques standard.

Source de l’article

Cet article a été rédigé par Pål Marius Bjørnstad, Ragnhild Aaløkken et al., affiliés à des institutions de recherche telles que l’Hôpital universitaire d’Oslo, l’Université norvégienne des sciences et de la technologie, et l’Hôpital St. Olavs. L’article a été publié dans le “European Journal of Human Genetics” en 2023.

Détails de l’étude

Processus de recherche

Après des analyses traditionnelles d’immunohistochimie et d’instabilité des microsatellites, deux familles norvégiennes ont montré des variants pathogènes dans le gène MSH2. Le séquençage standard des exons et l’amplification de sondes ligaturées multiples (MLPA) n’ont pas révélé de variants. Par la suite, la technique de cartographie optique du génome Bionano a détecté une insertion de 39 kb dans le gène MSH2. Le séquençage du génome entier utilisant le MinION Oxford Nanopore a permis de localiser précisément les points de rupture et la séquence d’insertion. Ce variant a été trouvé dans les deux familles et également découvert dans d’autres familles de la même région de Norvège, suggérant un possible événement fondateur. À la connaissance des chercheurs, c’est la première fois que ces techniques sont utilisées pour diagnostiquer une variation structurelle causant le SL.

Principaux résultats

L’étude a révélé que les deux familles portaient le même variant d’insertion. Un séquençage ultérieur a montré que la séquence insérée était une duplication provenant du gène MSH6 voisin, et le site d’insertion précis a été déterminé par le séquençage Oxford Nanopore.

Conclusion et signification

En combinant la cartographie optique du génome et le séquençage des nanopores, l’étude a réussi à détecter une nouvelle variation structurelle dans les gènes MMR qui n’avait pas été détectée par les tests génétiques traditionnels. Cette étude souligne l’importance de la détection des variations structurelles lorsque les tests génétiques standard ne parviennent pas à confirmer le SL.

Points forts de l’étude

C’est la première utilisation de la cartographie optique du génome et du séquençage des nanopores pour détecter et diagnostiquer avec succès une variation structurelle causant le syndrome de Lynch. De plus, cette étude a révélé la relation entre deux familles ayant un ancêtre commun, une découverte qui contribue à notre compréension de la pathologie génétique et des variations structurelles du génome humain.

Contenu supplémentaire

L’équipe de recherche estime que ces résultats révèlent les limites potentielles des tests génétiques et soulignent l’importance des nouvelles technologies telles que la cartographie optique du génome et le séquençage des nanopores pour détecter les variations structurelles. Ces technologies ont un potentiel d’application significatif dans le diagnostic clinique, offrant de nouvelles méthodes de diagnostic génétique pour les patients suspectés de SL mais non confirmés par les tests génétiques de routine.