Nouvelle découverte scientifique : Le régime de jeûne intermittent 5:2 améliore la stéatohépatite non alcoolique et réduit l’incidence du carcinome hépatocellulaire

Contexte de l’étude et déclaration du problème

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la maladie hépatique chronique la plus courante dans le monde, dont la prévalence augmente avec le taux d’obésité. La NAFLD est la manifestation du syndrome métabolique dans le foie, pouvant évoluer vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH) voire le carcinome hépatocellulaire (HCC). Actuellement, il n’existe pas de médicaments spécifiques pour la NAFLD, la NASH ni leur progression vers le HCC, rendant cruciale la recherche de nouvelles méthodes de traitement. Les régimes de jeûne intermittent (IF), en tant qu’intervention diététique non invasive, ont montré des bénéfices potentiels pour l’obésité et les maladies métaboliques, mais leur mécanisme d’action spécifique dans la NASH et sa progression vers le HCC reste indéfini.

Source de l’article et profil de l’auteur

Cet article intitulé “A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1” a été rédigé par Suchira Gallage et al., et publié dans la revue Cell Metabolism. Les principales institutions de recherche incluent le Centre Allemand de Recherche sur le Cancer (DKFZ), l’Université de Tübingen, le King’s College de Londres, l’Université de Heidelberg, entre autres. L’article a été publié le 4 juin 2024, par Elsevier Inc. Cette publication est en accès libre et peut être consultée par tout le monde.

Méthodologie et processus de l’étude

Cette étude explore l’effet préventif et thérapeutique du régime de jeûne intermittent 5:2 sur des modèles de NASH et de NASH-HCC induits par différents régimes alimentaires. Le processus expérimental détaillé est le suivant :

1. Conception expérimentale : Des souris mâles C57BL/6J âgées de 8 semaines ont été utilisées, et la NASH a été induite par un régime occidental (WD) pendant 32 semaines. Les souris du groupe témoin pouvaient manger librement, tandis que les souris du groupe expérimental suivaient deux jours de jeûne non consécutifs par semaine, chaque cycle de jeûne durant 24 heures.
2. Traitement des échantillons et processus expérimental :
   • Régime de jeûne : Les souris du groupe expérimental commençaient leur jeûne pendant leur période active (à 19h), période durant laquelle seule l’eau était permise.
   • Dissection et mesure : Toutes les souris ont été disséquées 48 heures après la fin du jeûne pour des mesures sérologiques, histologiques et physiologiques afin d’assurer un état nutritionnel constant.
   • Analyses multi-omiques : Des analyses protéomiques, transcriptomiques et métabolomiques ont été menées pour identifier les molécules clés, en particulier l’expression et la signalisation de PPARα et PCK1 dans le foie.

Résultats de l’étude

Expérience 1 : Effets préventifs et thérapeutiques du régime IF sur la NASH

1. Poids corporel et contenu lipidique : Les souris du groupe IF avaient un poids corporel et un contenu lipidique significativement inférieurs à ceux du groupe mangeant librement, sans perte notable de masse musculaire. Le cholestérol sérique et les niveaux de glucose des groupes jeûne ont diminué, indiquant une amélioration de l’homéostasie lipidique et glycémique.
2. Pathologie hépatique : Le groupe IF a montré des niveaux réduits de marqueurs de lésions hépatiques (ALT / ALP), un poids hépatique réduit, et une stéatose hépatique, une inflammation et une fibrose significativement atténuées.

Expérience 2 : Impact de la durée et du moment du cycle de jeûne

L’étude a révélé que la durée et le moment du cycle de jeûne influencent considérablement l’efficacité du jeûne : 1. Durée du jeûne : Un régime de jeûne de 24 heures par jour (6:1) a montré de meilleurs résultats en termes de poids, de teneur en graisses, de cholestérol et de niveaux de glucose que le régime de jeûne de 12 heures par cycle (5:2-12h). 2. Moment du jeûne : Commencer le jeûne pendant la période active (de 19h à 7h du matin) a mieux réduit l’inflammation et la fibrose hépatique que de le commencer pendant la période inactive (de 7h à 7h du matin).

Expérience 3 : Influence de l’IF sur le métabolisme global

Le régime IF n’a pas affecté l’apport calorique total, mais a modifié de manière significative le métabolisme global, améliorant l’oxydation des acides gras et la production de cétones, tout en réduisant la consommation d’oxygène et le niveau d’activité.

Expérience 4 : Mécanismes moléculaires clés

1. Analyse protéomique : Mise en évidence d’une régulation positive significative de PPARα et PCK1 sous régime IF, favorisant l’oxydation des acides gras. Ces deux éléments sont sous-exprimés dans les modèles NASH et les échantillons NASH humains.
2. Analyse métabolomique : Augmentation significative des corps cétoniques 3-hydroxybutyrate et réduction des niveaux de glucose et de lactate dans le foie en état de jeûne, indiquant une augmentation de la cétogenèse.
3. Scan dynamique [18F]FDG-PET : Révélation des modifications du métabolisme hépatique du glucose induites par le jeûne, avec une augmentation de l’absorption cérébrale de glucose et une augmentation de l’absorption musculaire après réalimentation.

Expérience 5 : Importance de PPARα et PCK1 dans le jeûne

Des expériences sur des souris via un vecteur viral associé à l’adénovirus (AAV8) ont montré que la réduction de PPARα et PCK1 seul ou en combinaison atténuait significativement les effets métaboliques bénéfiques du jeûne, notamment l’oxidation des acides gras et l’expression des gènes de production de cétones. Les souris dépourvues de PPARα et de PCK1 en état de jeûne présentaient une inflammation hépatique et une fibrose plus sévères.

Signification de l’étude

Cette étude propose le jeûne intermittent 5:2 comme une méthode d’intervention prometteuse pour la NASH. La découverte de PPARα et PCK1 révèle leur rôle essentiel dans la réponse hépatique au jeûne, pouvant offrir de nouvelles perspectives pour le traitement de la NASH et des maladies associées. L’étude met également l’accent sur l’importance de la longueur et du moment du cycle de jeûne dans ses effets, fournissant une base pour l’élaboration de régimes d’intervention diététique plus scientifiques.

Points saillants de l’étude

1. Découverte importante : Le jeûne intermittent 5:2 améliore considérablement la NASH et les maladies hépatiques associées, réduisant le développement du carcinome hépatocellulaire.
2. Révélation des mécanismes : Grâce à des analyses multi-omiques, l’étude clarifie le rôle central de PPARα et PCK1 dans l’exécution du jeûne.
3. Signification clinique : Offre une stratégie d’intervention non invasive et facile à mettre en œuvre pour la gestion de l’obésité et de la NASH, avec des implications directes pour les lignes directrices cliniques.

Conclusion

Cette étude explore en profondeur le rôle du jeûne intermittent 5:2 dans la NASH et sa progression vers le HCC, révélant à travers des analyses multi-omiques et des expériences sur modèles animaux les mécanismes moléculaires clés. Elle souligne l’importance du moment de début et de la durée du cycle de jeûne. Ces résultats fournissent non seulement une nouvelle méthode pour traiter la NASH, mais offrent également des considérations théoriques essentielles pour les applications cliniques futures.