微生物代謝物がHIF-2α-セラミド経路を抑制し、時間制限食のMASHへの有益な効果を媒介する

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微生物代謝物 時間制限食 HIF-2α セラミド MASH MASLD 乳酸菌

微生物代謝産物によるHIF-2A-セラミド経路の抑制を介した時間制限摂食のMASHに対する有益な効果

はじめに

背景紹介：

代謝機能障害関連脂肪肝疾患/代謝機能障害関連脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease/Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis、MASLD/MASH）は、世界の4分の1の人口に影響を及ぼす大きな健康問題です。MASLDは肝脂肪変性からより攻撃的なMASHに進行し、これは壊死性炎症と線維化を特徴とし、肝硬変や肝細胞癌に発展する可能性があります。現在の臨床治療は主にMASLDの進行を阻止し、既存のMASHを逆転させることに焦点を当てています。しかし、その複雑な病理学と効果的な医療的介入手段の欠如のため、食事と生活習慣の調整が主要な管理選択肢となっていますが、患者がこれらの方法を継続するのは困難です。

研究問題：

時間制限摂食（Time-Restricted Feeding、TRF）は効果的な食事介入方法であり、体重減少、インスリン抵抗性の改善、肝脂肪蓄積の抑制が確認されています。しかし、この方法の具体的な分子メカニズムはまだ完全には解明されていません。本研究は、TRFがMASLD/MASHを改善する潜在的なメカニズムを探ることを目的としており、特に腸内細菌叢の変化とその代謝産物がこの過程で果たす役割に焦点を当てています。

関連背景知識：

TRFとは、毎日の食物摂取を4〜12時間の時間枠に制限することを指します。この方法はカロリー摂取を制限しないものの、研究によれば代謝疾患の改善に顕著な効果があるとされています。腸内細菌叢は宿主の代謝調整において重要な役割を果たしており、研究によればTRFは高脂肪食によって引き起こされる腸内細菌叢の周期的変動を部分的に回復し、宿主の代謝機能に影響を与えることがあります。しかし、腸内細菌叢およびその代謝産物がTRFによってMASLD/MASHを改善する際に果たす役割についてはさらに探求する必要があります。

研究の出典

著者と機関：

本稿の著者はYi Zhang、Xuemei Wang、Jun Linらであり、彼らは北京大学第三病院、日中友好病院、北京大学基礎医学部などの機関に属しています。また、彼らの研究はテンセント財団の支援を受けています。本研究は2024年8月6日に《Cell Metabolism》誌に発表されました。

通信著者：Wang Guang、Zhang Zhipeng、Wei Fu、Changtao Jiang、Yanli Pang

発表日：2024年8月6日

論文タイトル：A microbial metabolite inhibits the HIF-2A-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH.

研究の詳細

a) 研究の作業フロー

実験設計：

  1. 臨床試験：著者はまず4週間の臨床介入研究を実施し、19名のMASLD患者を募集しました。彼らには、朝7時から夜7時まで（10時間の摂食枠）好きなだけ食べ、その他の時間は絶食するよう指示しました。研究期間中、被験者から便および血漿サンプルを収集し、肝機能および血中脂質レベルの代表的な指標を測定しました。

  2. マウス実験：8週間齢の雄性C57BL/6Jマウスに高脂肪 diets (HFD) を与え、摂食時間を10時間（ZT13からZT23）に制限してTRF方法をシミュレーションしました。また、抗生物質処理を組み合わせるかどうかによって腸内細菌叢の役割を調べました。さらに、全ゲノムショットガンシーケンシングを用いて、TRFマウスと対照群の腸内細菌叢の変化を分析しました。

  3. 機能検証実験：上位10の「TRF後細菌群」微生物モデル（ATM）とR. torquesを含まないATMモデルで育てたマウスを用いて、R. torquesがMASLD進行に果たす役割を検証しました。著者らはさらに、RNAシーケンシングを用いてR. torquesによるMASLD改善のメカニズムを分析しました。

  4. 代謝物分析：免疫沈降、液体クロマトグラフィー-質量分析（LC-MS）を含む様々な実験法を用いて、R. torques産物であるHMPが腸内HIF-2A-セラミド軸を抑制する作用を分析し、R. torquesとHMPがMASH進行に果たす役割をさらに検証しました。

新規な方法と装置：

著者らは初めてR. torquesにおいてHMPを合成できる酵素RTMORを特定し、対応する遺伝子発現と機能検証を行いました。これらの新規な方法は、微生物代謝産物がTRFによってMASLD/MASHを改善するメカニズムを研究するための重要な基盤を提供しています。

b) 主な結果

臨床試験結果：

  1. TRF介入後、被験者の血漿ALT、AST、GGTレベルが有意に低下し、肝脂肪浸潤指数（HSI）が有意に減少し、血清トリグリセリド（TG）レベルが明らかに低下し、BMIも減少しました。

  2. 便サンプルの全ゲノムショットガンシーケンスにより、TRF介入がClostridialesオーダーのR. torquesの豊富さを有意に上昇させたことが示されました。

マウス実験結果：

  1. TRFマウス群のALTとASTレベルは対照群より低く、BMI、肝重量および肝/体重比率も有意に減少しました。

  2. H&E染色およびオイルレッドO染色により、TRFがHFDによるMASLDを改善し、マウスの腸内細菌叢の多様性が明らかに増加し、R. torquesの豊富さが有意に上昇したことがわかりました。

  3. ガベージ証明により、R. torques補充がマウスのMASLD症状を有意に緩和し、肝臓および血漿のTG、TCレベルを低下させました。

機構研究結果：

  1. 共免疫沈降試験により、HMPがHIF-2A-ARNT相互作用を破壊し、腸内HIF-2A機能を抑制することを確認しました。

  2. マウス試験では、R. torquesおよびHMPがHIF2A関連下流遺伝子（NEU3、DMT1、FPNなど）の発現を有意に低下させ、セラミド合成経路を抑制し、MASLDを改善することが示されました。

  3. HMPは腸内HIF-2A-セラミドシグナル軸を抑制し、腸内セラミドレベルを減少させることで、MASLD症状を著しく緩和します。

c) 結論と研究の価値

科学価値：

本研究は初めて腸内細菌叢およびその代謝産物がTRFによってMASLD/MASHを改善する鍵となる役割を明らかにし、R. torquesおよびその代謝産物HMPが腸内HIF-2A-セラミド経路を抑制する作用を示しました。この研究結果は、腸内共生菌が宿主の代謝性疾患の進展を調節するメカニズムを理解するための新しい視点を提供し、R. torquesおよびHMPが潜在的なプロバイオティクス介入剤またはMASLD/MASHの薬物治療としての可能性を提案します。

応用価値：

この研究結果は、MASLD/MASHの治療に対する新しい戦略を提供し、微生物代謝産物（HMPのような）の補充を通じて、持続が困難な絶食食事法を模倣し、肝脂肪変性とその進行を遅らせることができます。これにより、微生物ベースの治療法の開発への新しい道を切り開き、広い臨床応用の展望があります。

d) 研究のハイライト

  1. 重要な発見：初めて、R. torquesがTRFによるMASLD/MASHの改善において重要な役割を果たすことを特定し、その代謝産物HMPが腸内HIF-2A-セラミド経路を抑制することで作用することを発見しました。
  2. 新しい方法：R. torquesにおいてHMPを合成する酵素RTMORを初めて特定し、その遺伝子発現および機能検証を実現しました。
  3. 応用の潜在性：R. torquesおよびHMPがプロバイオティクス介入剤またはMASLD/MASHの薬物治療としての潜在性を示し、微生物ベースの治療法開発への新しい道を開拓しました。