QDPR欠損は膵臓癌における免疫抑制を引き起こす

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QDPR欠損 膵臓癌 免疫抑制 ビオプテリン代謝 ICB療法

背景紹介

膵管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma，PDAC）は、強い免疫抑制性腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment，TME）を持つ悪性腫瘍であり、抗PD-1や抗CTLA-4などの免疫チェックポイント阻害（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治療に対して強い抵抗力を示します。腫瘍由来の骨髄由来抑制細胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）は、腫瘍免疫抑制において重要な役割を果たし、PDACを含むがんのICB抵抗を引き起こします。この免疫抑制メカニズムの解明は、ICB治療効果を高める新たな戦略を提供します。ビオプテリン（Biopterin）代謝は腫瘍の免疫環境に影響を与え、ビオプテリン代謝経路の重要な酵素であるジヒドロテリジン還元酵素（QDPR）の不足はICB抵抗を引き起こす可能性があります。

論文の出典

論文は劉吉、何孝偉、鄧双などの研究者により、中山大学癌症センター、広東省臨床研究センターなどの複数の研究機関から執筆されました。論文は2024年5月7日にCell Metabolismジャーナルに掲載されました。

研究ワークフロー

本研究では、著者はビオプテリン代謝経路を通じて膵癌の免疫抑制とICB治療抵抗を引き起こすQDPR欠乏を研究しました。

  1. 細胞および動物モデルの確立

    • 遺伝子ノックアウトマウスモデルの確立：アデノ随伴ウイルス（AAV）-shQDPRシステムを用いて膵臓特異的にQDPR発現をノックダウン。
    • 人およびマウスの膵癌細胞株の確立：CRISPR/Cas9技術を使用してQDPR遺伝子をノックアウトおよび過剰発現。

  2. 代謝および免疫特性の分析

    • QDPR欠乏が膵癌細胞内でのジヒドロビオプテリン（BH2）蓄積を引き起こし、テトラヒドロビオプテリン（BH4）/BH2比を減少させることで一酸化窒素合成酵素の機能に影響を与え、活性酸素（ROS）レベルを増加させることを研究。
    • QDPR欠乏が腫瘍微小環境のMDSCsおよびCD8+ T細胞に与える影響を分析。

  3. 遺伝子発現およびエピジェノム解析

    • 単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）と染色体免疫沈降（ChIP）技術を用いて免疫抑制分子の発現およびエピジェノム変化を分析し、特にH3K27me3の分布変化およびCXCL1遺伝子発現の調節効果に注目。

  4. 腫瘍免疫およびICB治療効果の研究

    • BH4補充がBH4/BH2比を回復させ、抗腫瘍免疫力を強化し、QDPR欠乏によるICB抵抗を克服できるかを探る。

主な研究結果

  1. QDPR欠乏と膵癌の予後

    • 膵癌患者におけるQDPRの発現レベルは正常組織に比べて著しく低く、その発現レベルは患者の病理グレードおよび生存時間と負の相関を示しました。
    • QDPRノックアウトマウスモデルでは、腫瘍の成長が加速し、膵管内上皮腫瘍（PanIN）病変および骨髄細胞が著しく増加し、CD8+ T細胞が著しく減少しました。

  2. 免疫抑制微小環境の作成

    • QDPR欠乏は腫瘍微小環境の免疫抑制性MDSCsの蓄積およびCD8+ T細胞の機能失調を引き起こし、主にCXCL1/CXCR2軸に依存しています。QDPR欠乏した膵癌細胞はCXCL1を分泌し、より多くのMDSCsを動員して抗腫瘍免疫応答を抑制します。

  3. エピジェノム調節

    • QDPR欠乏によるBH2蓄積はROS生成を誘導し、CXCL1プロモーター上のH3K27me3の分布を減少させ、CXCL1遺伝子発現を上昇させます。エピジェノム及びクロマチンの開放性の分析により、QDPR欠乏はCXCL1プロモーターのH3K27me3レベルを著しく減少させ、クロマチンの開放性を増加させることが示されました。

  4. ICB治療抵抗

    • QDPR欠乏のPDACはICB治療に対し著しい抵抗を示しました。これは主にMDSCsの蓄積とCD8+ T細胞の減少及び機能抑制に起因します。

  5. BH4補充の治療効果

    • BH4補充はQDPR欠乏によるBH4/BH2比の不均衡を回復させ、ROS生成を低下させ、H3K27me3レベルを増加させ、CXCL1発現を抑制し、MDSCsの動員を減少させ、CD8+ T細胞の数および機能を向上させ、ICB治療抵抗を克服します。
    • BH4とICB治療を併用した場合、マウスモデルにおいて顕著な抗腫瘍効果を示し、QDPR欠乏PDACの成長を著しく抑制し、マウスの生存時間を著しく延長しました。

結論

研究は、QDPR欠乏がビオプテリン代謝経路に影響を与え、ROS生成とエピジェノムの変化を引き起こし、膵癌の免疫抑制とICB治療抵抗をもたらすことを示しています。BH4補充はBTMを回復させ、抗腫瘍免疫応答を強化し、ICB抵抗を克服します。本研究はICB治療効果を改善する新たな戦略を提供し、QDPRがICB治療の予測バイオマーカーとして機能する可能性を示しています。

研究のハイライト

  • 膵癌におけるQDPRの欠乏は悪い予後と関連しています。
  • QDPR欠乏によるBH4/BH2比の不均衡はROS生成を通じてH3K27me3レベルに影響を与え、CXCL1表現を促進し、MDSCsを動員し、CD8+ T細胞機能を抑制します。
  • BH4補充治療はQDPR欠乏により生じる免疫抑制を逆転させ、ICB治療効果を向上させます。
  • QDPRをICB治療の予測バイオマーカーとして提示し、BH4補充を組み合わせた新しい併用治療戦略を提供します。

この研究は膵癌の免疫治療に新たな視点を提供し、将来の治療戦略の開発に科学的根拠を提供します。