PMMR局所進行直腸癌におけるPD-1抗体シンチリマブ併用または非併用の新術前化学放射線療法の効果：無作為化臨床試験

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新術前化学放射線療法 PD-1抗体 局所進行直腸癌 シンチリマブ 完全応答率

新補助化放療併用または非併用PD-1抗体シンチリマブのpMMR局所進行直腸癌における作用：ランダム化臨床試験の結果

研究の背景と意義

直腸癌（Rectal Cancer）の管理と臓器保存は常に大きな挑戦であり、とりわけ局所進行直腸癌（Locally Advanced Rectal Cancer, LARC）の症例では、解剖構造の複雑さ、術後合併症の発生率の高さ、局所再発および遠隔転移リスクの著しい増加が伴います。従来、LARC患者はフルオロピリミジン（Fluoropyrimidine）およびオキサリプラチン（Oxaliplatin）に基づく新補助化放療（Neoadjuvant Chemoradiotherapy, NACRT）を受け、局所再発リスクを低減していました。近年、トータル新補助治療（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）という新しい療法は臨床完全寛解（Complete Clinical Response, CCR）率を向上させ、臓器保存戦略の成功率を高めることを目的としています。PD-1阻害剤の導入はdMMR（Mismatch-Repair Deficient）および高マイクロサテライト不安定性（MSI-H）の直腸癌で顕著な効果を示しています。しかし、pMMR（Proficient Mismatch Repair）患者ではPD-1抗体単剤の効果は限定的です。したがって、放療と併用した免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は現在の研究ホットスポットとなっており、複数の小規模な単アーム臨床試験やランダム化対照試験（RCT）が進行中です。

研究の出典

この研究は中国の中山大学がん予防センターのXiao Wei-WeiとChen Gongらが率いるもので、2024年9月の《Cancer Cell》誌に掲載されました。このチームは中山大学で、PD-1抗体シンチリマブ（Sintilimab）とNACRTを併用したpMMR LARC患者の効果と安全性を評価するII相ランダム化臨床試験を行いました。

研究方法

この研究は単一施設、オープンラベル、ランダム化対照デザインを採用しました。134名のpMMR LARC患者をNACRT治療群（対照群）とNACRT+シンチリマブ治療群（実験群）にランダムに分けました。主要な研究終点は臨床完全寛解（CR）率であり、実験群と対照群のCR率はそれぞれ44.8％と26.9％で、差は有意でした（p=0.031）。バイオマーカーの潜在的な予測効果を探るため、研究では治療前後の腫瘍組織にRNAシークエンシングを行い、関連遺伝子の発現と免疫微環境の変化を分析しました。

研究の流れと実験デザイン

  1. 患者の登録と特徴：2020年6月から2022年7月まで、計134例の患者が研究に登録され、両群の患者は性別、年齢、腫瘍のステージなどの特徴で均衡が取れていました。

  2. 治療の流れ：実験群の患者はオキサリプラチンとカペシタビンの化療を4サイクル受け、4回のシンチリマブを併用しました。すべての患者は規定の放射線量を完了し、治療の依存性は高く、94％の患者が全ての治療を完了しました。

  3. RNAシークエンシング分析：実験群と対照群の腫瘍組織にRNAシークエンシングを行った結果、実験群の治療後の腫瘍組織にCD8+T細胞、NK細胞などの免疫細胞が顕著に集積し、免疫微環境が積極的に制御されていることが示唆されました。

研究結果

  1. 臨床反応率：実験群のCR率は44.8％で、対照群の26.9％より有意に高かった。異なるPD-L1発現レベルの患者において、PD-L1 CPS≥2の患者は実験治療に対して対照群より高い反応を示しました。

  2. 免疫微環境の分析：RNAシークエンシングは、実験群の患者が治療後に腫瘍組織の免疫スコアおよびCD8+ T細胞が顕著に増加したことを示しました。さらに、PD-L1陽性発現はより高い腫瘍浸潤性リンパ球と関連し、この療法の免疫活性化メカニズムをさらに支持していました。

  3. 耐性メカニズムの探求：さらなる分析で、非CR患者におけるPDGFAおよびIL2RG遺伝子の高発現が治療耐性と密接に関連していることが判明しました。これらの遺伝子は免疫抑制型細胞の増加と関連しており、今後の抗腫瘍薬の組み合わせへの潜在的なターゲットを提供しました。

副作用と安全性

実験群の患者のほとんどの副反応は1〜2級であり、少数は3〜4級の副反応を示し、顆粒球減少、下痢、肝酵素の上昇などが含まれました。免疫関連の副反応がありましたが、全体的な耐容性は良好であり、治療関連の死亡はありませんでした。

研究結論

このII相RCTの結果は、PD-1抗体シンチリマブ併用NACRTがpMMR LARC患者のCR率を有意に向上させ、制御可能な安全性を持つことを示しました。PD-L1のCPSスコアはこの組み合わせ治療の効果を予測するマーカーになることが期待され、今後の個別化治療への指針を提供します。さらに、PD-L1が免疫微環境で活発に発現し、高CPS患者がCR率で顕著な向上を示したことから、このマーカーがpMMR LARCにおいて重要な臨床価値を持つことが示唆されます。

学術的価値と展望

本研究は初めてRCTを通じてPD-1抗体とNACRT併用治療がpMMR LARC患者における有効性を検証し、非dMMR直腸癌の免疫治療に新たな希望をもたらしました。RNAシークエンシングにより免疫微環境および耐性遺伝子発現の状況を分析することで、PD-1阻害剤と放療の協同メカニズムを理解する助けとなります。今後はIII相RCTを通じてこれをさらに検証し、NACRTにPDGFAおよびIL2RGのターゲットに対する抗腫瘍薬の組み合わせを加え、効果をさらに高める研究が必要です。この研究はPD-1阻害剤がpMMR直腸癌での適用に強力な証拠を提供し、重要な臨床転換の意義を持ちます。

研究のハイライト

  1. CR率の顕著な向上：シンチリマブの投入によりCR率を44.8％に引き上げ、NACRT単独治療の26.9％と比べて顕著な優位性を示しました。
  2. PD-L1がバイオマーカーとして持つ予測価値の可能性：PD-L1のCPSスコアは利益を得られる患者を選ぶための参考になり、CPS≥2の患者が実験群でより高いCR率を示しました。
  3. 耐性遺伝子の発見と免疫微環境の変化：研究はPDGFAとIL2RGが治療耐性における役割を明らかにし、免疫微環境の制御が今後の研究の方向性を提供しました。

今後の研究方向

この研究がII相臨床試験であることを考慮し、今後は多施設、III相ランダム化対照試験を行い、PD-1抗体がpMMR LARC患者における有効性を検証する必要があります。また、現在の研究結果に基づいて、抗血管生成薬またはTreg抑制剤をPD-1抗体と組み合わせて使用することを探り、さらに高いCR率を達成することが期待されます。さらに、異なる放療方法が免疫微環境に与える影響とそれがICI併用療法にどのように適合するかについても深入りする価値があります。