海馬ニューロンの特徴選択性のシナプス基盤に関する研究

学術的背景

神経科学における中心的な疑問の一つは、シナプス可塑性が行動中の動物のニューロンの特徴選択性をどのように形作るかである。海馬CA1錐体ニューロン（CA1 pyramidal neurons, CA1PNs）は、空間的および文脈的に選択的な受容野（place fields, PFs）を形成することで、最も顕著な特徴選択性の一つを示す。PFsは、学習と記憶のシナプス基盤を研究するためのモデルとして機能する。これまでに、PFsの形成の細胞基盤としてさまざまな形態のシナプス可塑性が提案されてきた。しかし、数十年にわたる研究にもかかわらず、シナプス可塑性がPFsの形成と記憶の符号化をどのように支えるかについての理解は、依然として限られている。これは主に、覚醒中の行動動物において単一ニューロン解像度でシナプス可塑性を可視化するためのツールの不足と技術的課題によるものである。

この問題に対処するため、研究者らは、空間ナビゲーション中の単一CA1PNsにおいてPFsの誘導前後に樹状突起スパインの時空間的チューニングとシナプス重みの変化をモニターするための全光学的アプローチを開発した。彼らは、PFsの誘導周辺でのシナプス重みの双方向的な修飾によって生じる時間的に非対称なシナプス可塑性カーネルを特定した。さらに、基底樹状突起と斜樹状突起の間で、シナプス可塑性の大きさと時間的発現に区画特異的な違いがあることを明らかにした。これらの結果は、シナプス可塑性が海馬ニューロンの空間選択性の急速な出現と関連していることを示す実験的証拠を提供し、エピソード記憶の重要な前提条件となっている。

論文の出典

この論文は、Kevin C. Gonzalez、Adrian Negrean、Zhenrui Liao、Satoshi Terada、Guofeng Zhang、Sungmoo Lee、Katalin Ócsai、Balázs J. Rózsa、Michael Z. Lin、Franck Polleux、およびAttila Losonczyによって共同執筆された。著者らは、コロンビア大学、スタンフォード大学、ブダペスト工科経済大学など、複数の研究機関に所属している。論文は2024年10月31日に『Nature』誌にオンライン掲載された。

研究の流れ

1. 実験ツールの開発と使用

シナプス重みの変化（δw）とPFsの形成との関係を研究するため、研究者らは以下の3つの単一細胞解像度ツールを開発し、展開した：

1. グルタミン酸放出センサー（sfVenus-iGluSnFR-A184S）：樹状突起スパインが受ける興奮性シナプス入力の空間的チューニングとその活動タイミングを測定するために使用された。
2. 赤色カルシウムインジケーター（jRGECO1a）：PFsの誘導前後の機能的シナプス強度の変化を体内でモニターするために使用された。
3. 赤色興奮性光遺伝学ツール（bReaChES）：PFsを誘導するために使用された。

2. 単一細胞エレクトロポレーションとイメージング

研究者らは、体内単一細胞エレクトロポレーション（single-cell electroporation, SCE）技術を使用して、マウスの海馬背側CA1領域の単一錐体ニューロンにプラスミドを導入した。頭部固定空間ナビゲーションタスクを通じて、仮想現実（VR）環境で二光子（2P）イメージングを行い、基底樹状突起と斜樹状突起のシナプス活動ダイナミクスをモニターした。

3. シナプス可塑性の測定

研究者らは、実験を3つの段階に分けた：誘導前、誘導、および誘導後。誘導前段階では、樹状突起スパインの初期シナプス重みを測定した。誘導段階では、光遺伝学的手法を用いてPFsを誘導した。誘導後段階では、PFsの形成を確認し、すべての樹状突起スパインの最終シナプス重みを測定した。

4. データ分析

研究者らは、樹状突起スパインのカルシウム信号の変化を分析することでシナプス可塑性を測定し、PFs形成後の体細胞発火特性の変化による影響を排除するため、グローバルな樹状突起カルシウムイベントと共起するスパインカルシウムイベントを除外した。

主な結果

1. シナプス可塑性の時間的構造：研究により、シナプス可塑性はPFsの誘導前後に高度な時間的構造を示し、時間的に非対称なシナプス可塑性カーネルを形成することが明らかになった。具体的には、誘導前1-2秒以内のシナプス入力が増強され、誘導前3-4秒および誘導後1-2秒以内のシナプス入力が抑制された。

2. シナプス可塑性の空間的分布：研究により、PFs形成後、誘導前に入力を受けた樹状突起スパインが著しく増強され、誘導後に入力を受けた樹状突起スパインが抑制されることが明らかになった。

3. 区画特異的な差異：研究により、斜樹状突起と基底樹状突起の間で、シナプス可塑性の発現に顕著な差異があることが明らかになった。斜樹状突起のスパインは、より大きなシナプス重みの変化を示し、増強と抑制をより頻繁に経験した。

結論

この研究は、全光学的アプローチを通じて、海馬CA1PNsにおけるPFs形成のシナプス可塑性ルールを明らかにした。研究結果は、シナプス可塑性がPFsの誘導前後に時間的に非対称であり、斜樹状突起と基底樹状突起の間で区画特異的な差異があることを示している。これらの発見は、シナプス可塑性が空間選択性とエピソード記憶をどのように支えるかを理解する上で重要な洞察を提供する。

研究のハイライト

1. 時間的に非対称なシナプス可塑性カーネル：研究は、PFsの誘導前後のシナプス可塑性の時間的非対称性を初めて体内で直接実証した。
2. 区画特異的な差異：研究は、斜樹状突起と基底樹状突起の間でシナプス可塑性の発現に顕著な差異があることを明らかにした。
3. 全光学的アプローチの革新：研究で開発された全光学的アプローチは、行動中の動物におけるシナプス可塑性の研究に新しいツールとフレームワークを提供した。

研究の意義

この研究は、シナプス可塑性が学習と記憶をどのように支えるかについての理解を深めるだけでなく、将来のシナプス可塑性の分子メカニズムの研究に新しい実験的フレームワークを提供する。これらの発見は、神経回路の機能を理解し、記憶障害に対する治療戦略を開発する上で重要な意味を持つ。