マウスにおける反復的な出生後セボフルラン曝露は、海馬のGABA作動性ニューロンの活動と発達を妨げることにより社会的認識を損なう

神経内科学 麻酔学 医学
麻酔神経毒性 GABA作動性ニューロン 海馬 セボフルラン 社会的相互作用

反復的な出生後セボフルラン曝露がマウスの海馬CA2領域のGABA作動性ニューロン活動と発達を妨げ、社会的認識を損なう

学術的背景

毎年約150万人の乳幼児が医療処置のために全身麻酔を受けており、その中でセボフルラン（sevoflurane）は小児麻酔で広く使用されている吸入麻酔薬です。しかし、臨床および動物研究により、乳幼児期のセボフルラン曝露が長期的な神経認知障害や行動障害、特に社会的行動障害を引き起こす可能性が示されています。これまでの研究では、セボフルラン曝露が神経細胞のアポトーシス、シナプス可塑性の変化、および神経伝達物質の乱れと関連していることが示されていますが、その具体的な神経生理学的メカニズムはまだ明らかになっていません。海馬CA2領域（cornu ammonis area 2 subregion, CA2）は社会的情報をコードする重要な脳領域であり、研究者はセボフルラン曝露がCA2領域の神経活動を破壊することで社会的行動障害を引き起こす可能性を仮定しました。

論文の出典

本論文は、Shuai Wang、Zijie Li、Xin Liu、Shiyue Fan、Xuejiao Wang、Jianjun Chang、Ling Qin、およびPing Zhaoによって共同で執筆され、中国医科大学附属盛京医院麻酔科、中国医科大学生命科学学院、および大連理工大学附属腫瘍医院乳腺外科に所属しています。論文は2024年8月13日にBritish Journal of Anaesthesiaに掲載され、タイトルは《Repeated postnatal sevoflurane exposure impairs social recognition in mice by disrupting GABAergic neuronal activity and development in hippocampus》です。

研究のプロセスと結果

研究のプロセス

  1. 動物モデルの構築：
    研究ではC57BL/6マウスを使用し、対照群（ctrl）とセボフルラン曝露群（sevo）に分けました。セボフルラン曝露群は出生後6日目、8日目、10日目（PND 6, 8, 10）に3%セボフルランと60%酸素の混合ガスに2時間曝露し、対照群は60%酸素のみに曝露しました。

  2. 行動学的テスト：
    PND 60-65日に、マウスに対して開放場テスト（OFT）、Y迷路テスト、社交性テスト、および社会的選好テストを行い、マウスの社会的認知機能を評価しました。

  3. 電気生理学的記録：
    多チャンネル電極を使用して、CA2領域の神経細胞が社会的相互作用中の活動を記録し、光遺伝学的手法を用いてGABA作動性ニューロンと非GABA作動性ニューロンの活動パターンを区別しました。

  4. 組織学的分析：
    免疫蛍光染色およびRNAシーケンス（RNA-seq）を用いて、CA2領域のGABA作動性ニューロンの密度、樹状突起の複雑さ、および重要な転写因子の発現レベルを分析しました。

主な結果

  1. 社会的認知機能の障害：
    セボフルラン曝露群のマウスは成体期に社会的な新奇性認識障害を示し、特に社会的選好テストでは、セボフルラン曝露群のマウスが未知のマウスを認識する能力が有意に低下しました。

  2. CA2領域の神経活動の異常：
    セボフルラン曝露は、CA2領域の神経活動の同期性を低下させ、神経細胞の発火同期性、ガンマ振動のパワー、およびGABA作動性ニューロンの発火とガンマ振動の位相ロック関係が弱まりました。

  3. GABA作動性ニューロンの発達障害：
    セボフルラン曝露群のマウスでは、CA2領域のGABA作動性ニューロンの密度と樹状突起の複雑さが有意に減少し、GABA作動性ニューロンの発達に関連する転写因子（Arx、Lhx6、Nkx2-1など）の発現が低下しました。

  4. RNAシーケンスの結果：
    RNAシーケンス分析により、セボフルラン曝露群のマウスではCA2領域で153の遺伝子が上方制御され、243の遺伝子が下方制御されていることが明らかになりました。下方制御された遺伝子は主にGABA作動性ニューロンの分化と成熟に関連していました。

結論と意義

本研究は、反復的なセボフルラン曝露が重要な転写因子を下方制御することでCA2領域のGABA作動性ニューロンの発達を妨げ、成体期のGABA作動性ニューロンの電気生理学的機能を損ない、最終的に社会的認知障害を引き起こすことを明らかにしました。この発見は、セボフルラン曝露が早期発達段階で長期的な社会的認知障害を引き起こす潜在的な神経病理学的メカニズムを明らかにし、臨床的にセボフルランの副作用を減らし、小児麻酔の安全性を高めるための新しい洞察を提供します。

研究のハイライト

  1. 重要な発見：
    本研究は、セボフルラン曝露がCA2領域のGABA作動性ニューロンの発達と機能を妨げ、社会的認知障害を引き起こすメカニズムを初めて明らかにしました。

  2. 方法論の革新：
    研究では、行動学的テスト、電気生理学的記録、光遺伝学、およびRNAシーケンスを組み合わせることで、セボフルラン曝露がCA2領域の神経細胞に及ぼす影響を包括的に分析しました。

  3. 臨床的意義：
    本研究の結果は、乳幼児の麻酔におけるセボフルランの副作用を減らすための理論的根拠を提供し、GABA作動性ニューロンの発達を調節することで麻酔関連の神経発達障害を予防または軽減する可能性を示唆しています。

その他の価値ある情報

本研究はセボフルラン曝露がCA2領域のGABA作動性ニューロンに及ぼす重要な影響を明らかにしましたが、いくつかの限界もあります。例えば、セボフルラン曝露が他の脳領域（前頭前皮質や扁桃体など）に及ぼす影響は検討されていません。これらの脳領域も社会的行動に関与しています。さらに、人間の社会的相互作用はマウスよりもはるかに複雑であり、今後の研究ではセボフルラン曝露が人間の社会的行動に及ぼす影響をさらに探る必要があります。