ミトコンドリア未折叠タンパク質応答（UPRmt）依存性β-カテニンシグナルが神経内分泌前立腺癌を促進する

学術的背景

前立腺癌は、皮膚癌に次いでアメリカの男性において2番目に多く診断される癌です。現在の治療法であるアンドロゲン除去療法（ADT）は、前立腺癌を寛解させることができますが、ほぼすべての症例で最終的に去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）に進行します。CRPCは、アンドロゲン受容体（AR）シグナル経路の阻害剤に対して感受性を失い、新たな治療ターゲットの開発が急務とされています。神経内分泌前立腺癌（NEPC）は、CRPCの一種で、ADT治療によって誘発されることが多く、非常に侵襲性の高いサブタイプです。NEPC細胞はAR発現を失い、他のシグナル経路に依存して生存し、高い転移能力を持っています。白金系化学療法薬はNEPCに対して初期には有効ですが、患者は最終的に耐性を獲得し、疾患が進行します。

ミトコンドリア未折叠タンパク質応答（UPRmt）は、細胞がストレス条件下でミトコンドリアのタンパク質恒常性を維持する重要なメカニズムです。しかし、UPRmtが前立腺癌、特にNEPCにおいてどのような役割を果たしているかは不明です。本研究は、UPRmtがNEPCにおいてどのように機能するかを探り、その治療ターゲットとしての可能性を評価することを目的としています。

論文の出典

本論文は、Jordan Alyse Woytash、Rahul Kumar、Ajay K. Chaudharyらによって執筆され、Roswell Park総合癌センターやAarhus大学などの機関から発表されました。論文は2024年に『Oncogene』誌に掲載され、DOIは10.1038/s41388-024-03261-4です。

研究のプロセスと結果

1. 神経内分泌前立腺腫瘍におけるミトコンドリア機能障害

研究はまず、マウスモデル（TRAMP）を用いて、NEPC腫瘍におけるミトコンドリアの酸化リン酸化（OXPHOS）複合体II、IV、Vの活性が著しく低下していることを発見しました。これは、これらの腫瘍が重度のミトコンドリア機能障害を抱えていることを示しています。さらに、NEPC腫瘍では核コードOXPHOSタンパク質の発現が上昇しており、ミトコンドリアストレス応答が存在することが示唆されました。これらの結果は、NEPC腫瘍がUPRmtを活性化することでミトコンドリア機能と細胞生存を維持していることを示しています。

2. NEPCにおけるUPRmtの活性化

複数のマウスモデルと臨床データの分析を通じて、UPRmtの主要なシャペロンタンパク質であるHSP60がNEPC腫瘍で顕著に上昇していることが明らかになりました。HSP60の発現は、腫瘍の侵襲性、転移能力、およびADTへの反応と密接に関連していました。さらに、HSP60の発現はβ-カテニンシグナル経路の活性化と正の相関があり、HSP60がβ-カテニンシグナルを調節することでNEPCの進行を促進している可能性が示唆されました。

3. HSP60がNEPCマーカーを調節する

研究では、HSP60の遺伝的または薬理学的抑制がNEPC細胞の神経内分泌表現型を逆転させ、より上皮様の状態に分化させることがわかりました。HSP60の抑制は、β-カテニンおよびその下流ターゲットであるc-Mycの発現を著しく減少させ、HSP60がβ-カテニンシグナルを調節することでNEPCの進行を促進していることをさらに裏付けました。

4. HSP60の抑制が前立腺癌細胞の移動と浸潤を減少させる

in vitro実験により、HSP60の抑制がNEPC細胞の移動と浸潤能力を著しく低下させることが明らかになりました。さらに、HSP60の抑制はマウスモデルにおいて腫瘍の侵襲性を減少させ、HSP60がNEPCの転移において重要な役割を果たしていることを支持しました。

5. HSP60の抑制がミトコンドリアOXPHOS機能を低下させる

HSP60の抑制は、ミトコンドリアOXPHOS複合体の発現とATP産生を著しく減少させ、HSP60がミトコンドリア代謝を調節することでNEPCの生存を促進していることを示しました。さらに、β-カテニンの抑制もミトコンドリア機能を著しく低下させ、HSP60がβ-カテニンを介してミトコンドリア代謝を調節していることが示唆されました。

6. HSP60の抑制がCRPC細胞のシスプラチン感受性を高める

研究では、HSP60の抑制がNEPC細胞のシスプラチンに対する感受性を著しく高めることがわかりました。シスプラチン耐性細胞では、HSP60とミトコンドリアOXPHOSタンパク質の発現が顕著に上昇しており、HSP60の抑制がこの耐性を逆転させ、細胞を再びシスプラチンに感受性を持たせることができました。

結論と意義

本研究は、HSP60がβ-カテニンシグナルとミトコンドリア代謝を調節することでNEPCの進行と耐性を促進することを初めて明らかにしました。HSP60の抑制は、NEPC細胞の神経内分泌表現型を逆転させるだけでなく、シスプラチンに対する感受性を高めることができます。これらの発見は、NEPCの治療において新たなターゲットを提供し、特に既存の治療法に耐性を持つ患者にとって有望な治療戦略となる可能性があります。

研究のハイライト

1. HSP60がNEPCにおいて重要な役割を果たす：HSP60は、β-カテニンシグナルとミトコンドリア代謝を調節することでNEPCの進行と耐性を促進します。
2. HSP60が治療ターゲットとして有望：HSP60の抑制は、NEPC細胞の神経内分泌表現型を逆転させ、シスプラチンに対する感受性を高めることができます。
3. ミトコンドリア代謝とNEPCの関係：ミトコンドリアOXPHOS機能の異常はNEPCの重要な特徴であり、HSP60はミトコンドリア代謝を調節することでNEPCの生存を維持します。

研究の価値

本研究は、HSP60がNEPCにおいて重要な役割を果たすことを明らかにし、NEPCの治療において新たな視点を提供しました。HSP60の抑制は、特に既存の治療法に耐性を持つ患者にとって新たな治療戦略となる可能性があります。さらに、本研究は、癌の進行におけるミトコンドリア代謝の役割を理解する上で新たな知見を提供しました。