MRI腫瘍生息地分析における膠芽腫の病理学的検証

背景紹介

膠芽腫（Glioblastoma, GBM）は高度に悪性の脳腫瘍であり、高い異質性と浸潤性を有しています。その複雑な腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）により、従来の画像診断法では腫瘍の異なる領域（腫瘍コア、浸潤性腫瘍辺縁、壊死領域など）を正確に区別することが困難です。この空間的な異質性は治療効果に影響を与えるだけでなく、患者の予後不良にもつながります。そのため、非侵襲的な画像診断手法を用いて腫瘍の異なる領域を正確に識別することが、現在の研究の焦点となっています。

近年、多パラメータMRI（拡散強調画像DWIや動的感受性造影強調画像DSC）に基づく腫瘍生息地分析（Tumor Habitat Imaging）が注目を集めています。この手法は、ボクセル単位のクラスタリング分析を通じて腫瘍内の異なる生理学的領域を識別し、腫瘍の生物学的特性をより深く理解することを可能にします。しかし、これらの画像学的生息地と病理学的特徴との対応関係はまだ十分に検証されていません。そこで、Ji Eun Parkら研究者は、Ivy膠芽腫アトラスプロジェクト（Ivy Glioblastoma Atlas Project, IvyGAP）のデータを活用し、MRI腫瘍生息地の生物学的意義を病理学的に検証する研究を行いました。

論文の出典

この研究は、韓国ソウルの蔚山大学校医学部放射線科および放射線研究所のJi Eun Park、Joo Young Ohら研究者によって行われ、2024年8月23日に『Neuro-Oncology』誌に早期公開されました。研究チームには、ソウルの峨山医療センターの脳神経外科、生化学および分子生物学部門など、複数の機関の協力者が含まれています。

研究の流れと結果

1. データの出典と患者の選択

研究では、IvyGAPプロジェクトのデータを利用しました。このプロジェクトは、41名のIDH野生型膠芽腫患者のMRI画像、病理スライド、およびRNAシーケンスデータを提供しています。研究チームはこの中から、完全な術前MRI画像（T1、T2、FLAIR、DWI、DSC画像を含む）および病理学的データを有する20名の患者（計22腫瘍、168枚の病理スライド）のデータを選びました。

2. MRI腫瘍生息地の構築

研究チームはまず、MRI画像の前処理を行いました。これには頭蓋骨の除去、病変のセグメンテーション、画像の位置合わせが含まれます。その後、DWIから生成された見かけの拡散係数（Apparent Diffusion Coefficient, ADC）マップとDSC画像から生成された相対脳血流量（Relative Cerebral Blood Volume, rCBV）マップを用いて、k-meansクラスタリングアルゴリズムにより腫瘍領域を6つの生息地に分類しました： - 造影増強病変（Contrast-Enhancing Lesion, CEL）：高血管生息地（C1）、低血管高細胞生息地（C2）、低血管低細胞生息地（C3）。 - 非造影増強病変（Non-Enhancing Lesion, NEL）：高血管生息地（C4）、低血管高細胞生息地（C5）、低血管低細胞生息地（C6）。

3. 病理学的データの処理

病理スライドは、腫瘍辺縁（Leading Edge, LE）、浸潤性腫瘍（Infiltrating Tumor, IT）、細胞性腫瘍（Cellular Tumor, CT）、高血管領域（CThypervascular）、壊死周辺領域（CTperinecrotic）などに分類されました。研究チームはこれらの病理領域をMRI画像と空間的に位置合わせし、各病理領域の標準化された面積を計算し、MRI生息地のボクセル数との相関分析を行いました。

4. RNAシーケンスデータの統合

研究では、IvyGAPが提供するRNAシーケンスデータを活用し、異なる病理領域のトランスクリプトーム特性を分析しました。Neftelらが提唱した4つの膠芽腫サブタイプ（間葉系様、星状膠細胞様、オリゴデンドロサイト前駆細胞様、神経前駆細胞様）を用いて、各病理領域のトランスクリプトームモジュールスコアを計算し、MRI生息地との相関分析を行いました。

5. 主な結果

• 病理とMRI生息地の相関：

  • 細胞性腫瘍（CT）は、CELの低血管高細胞生息地（C2）と正の相関を示しました（r = 0.238, p = 0.005）。
  • 浸潤性腫瘍（IT）は、NELの低血管高細胞生息地（C5）と正の相関を示しました（r = 0.294, p = 0.017）。
  • 高血管領域（CThypervascular）は、NELの高血管生息地（C4）と正の相関を示しました（r = 0.195, p = 0.023）。
  • 壊死周辺領域（CTperinecrotic）は、画像上の壊死領域と正の相関を示しました（r = 0.199, p = 0.005）。

• RNAトランスクリプトームと病理領域の相関：

  • 星状膠細胞様サブタイプは、浸潤性腫瘍（IT）と正の相関を示しました（r = 0.256, p < 0.001）。
  • 間葉系様サブタイプは、壊死周辺領域（CTperinecrotic）と正の相関を示しました（r = 0.246, p < 0.001）。

結論と意義

この研究は、MRI腫瘍生息地の生物学的意義を病理学的に検証し、CELの低血管高細胞生息地が細胞性腫瘍と対応し、NELの低血管高細胞生息地が浸潤性腫瘍と対応することを確認しました。さらに、RNAシーケンスデータを通じて、異なる腫瘍領域のトランスクリプトーム特性を明らかにし、膠芽腫の異質性に関する新たな知見を提供しました。

この研究の科学的価値は以下の点にあります： 1. 非侵襲的腫瘍モニタリング：MRI腫瘍生息地分析を通じて、腫瘍の侵襲性領域や浸潤性領域を非侵襲的に識別し、臨床治療に重要な情報を提供します。 2. 治療のガイドライン：研究結果は、手術切除範囲の決定、放射線治療のターゲット設計、早期再発予測に活用できます。 3. 生物学的検証：病理学およびトランスクリプトームデータの統合により、画像学生息地の生物学的意義を強力に裏付ける証拠を提供しました。

研究のハイライト

• 革新的な手法：研究は初めてMRI腫瘍生息地分析を病理学およびトランスクリプトームデータと統合し、多角的な腫瘍異質性分析を実現しました。
• 臨床応用の可能性：研究結果は、膠芽腫の個別化治療に新たなツールを提供し、特に手術や放射線治療における応用が期待されます。
• データの公開：研究チームは、すべての位置合わせデータとコードを公開し、今後の研究に貴重なリソースを提供しました。

その他の価値ある情報

研究チームは、病理スライドと画像の位置合わせが手動で行われたため誤差が生じる可能性や、IvyGAPデータの理想化された設定が実際の臨床状況と異なる可能性など、研究の限界も指摘しています。今後の研究では、より大規模な患者集団での検証や、より多くの病理領域と画像学生息地の対応関係の探求が必要です。

この研究は、膠芽腫の画像診断および治療に重要な科学的根拠を提供し、腫瘍生息地分析の臨床転換における重要な進展を示しています。