非侵襲的イメージング技術による脈絡叢のバリア越え水交換評価

背景紹介

脈絡叢（Choroid Plexus, CP）は脳脊髄液（Cerebrospinal Fluid, CSF）の生成において重要な役割を果たし、血液-脳脊髄液バリア（Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier, BCSFB）の主要な構成要素でもあります。脈絡叢は脳脊髄液の分泌と吸収を調節することで、脳の内部環境を安定させます。しかし、現在のところ、脈絡叢の機能を評価するための非侵襲的なイメージング技術が不足しており、これがBCSFB機能の理解を妨げています。既存の方法、例えばトレーサー希釈法や脳脊髄液採取法は、間接的に脳脊髄液の分泌を測定できますが、これらの方法は侵襲的であり、脈絡叢と他の潜在的な源（例えば血液脳関門）の寄与を正確に区別することができません。

近年、研究者たちは脈絡叢から脳脊髄液への水流出率（kbc）を測定することでBCSFBの完全性を評価することを提案しています。この指標は、高齢マウスや軽度認知障害患者において顕著な低下を示しており、脈絡叢機能の重要なバイオマーカーとなる可能性があります。しかし、既存の磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging, MRI）技術はこの分野での応用が限られており、多くは造影剤の使用に依存しています。そのため、造影剤を使用せずにkbcを測定するMRI技術の開発は、科学的および臨床的に重要な意義を持っています。

研究の出典

本研究の論文は、Xuetao Wu、Qingping He、Yu Yin、Shuyuan Tan、Baogui Zhang、Weiyun Li、Yi-Cheng Hsu、Rong Xue、Ruiliang Baiらによって共同執筆され、中国科学院生物物理研究所、浙江大学、杭州城市大学などの機関から発表されました。この研究は2024年に『Fluids and Barriers of the CNS』誌に掲載され、タイトルは「Relaxation-Exchange Magnetic Resonance Imaging (REXI): A Non-Invasive Imaging Method for Evaluating Trans-Barrier Water Exchange in the Choroid Plexus」です。

研究のプロセスと実験設計

1. REXI技術の開発と検証

REXI（Relaxation-Exchange Magnetic Resonance Imaging）は、脈絡叢と脳脊髄液間の水交換率を測定することでBCSFB機能を評価するための新しい、造影剤を使用しないMRI技術です。REXIは、脈絡叢組織（例えば血管や上皮細胞）と脳脊髄液の間の横緩和時間（T2）の大きな差を利用し、フィルターブロック、ミキシングブロック、検出ブロックの3つの主要なモジュールを設計しました。

• フィルターブロック：最適化されたエコー時間（Tef）を使用して、脈絡叢組織の磁化信号（短いT2）の大部分を除去し、脳脊髄液信号（長いT2）への影響を最小限に抑えます。
• ミキシングブロック：フィルタリング後、残りの磁化信号を縦方向に保存し、異なる混合時間（Tm）を使用して脈絡叢と脳脊髄液間の水交換を可能にします。
• 検出ブロック：マルチエコー収集技術を使用して、交換後の脈絡叢と脳脊髄液の成分比率を定量化します。

REXIの実現可能性を検証するために、研究者たちはまず尿素-水ファントム（Urea-Water Phantoms）で予備テストを行いました。尿素-水ファントムは、pH値を調整することでプロトン交換速度を変化させることができる古典的な二サイト交換システムです。研究者たちは、異なるpH値（6.7と7.0）の12個の尿素-水ファントムを準備し、9.4 Tの臨床前MRIスキャナーを使用して実験を行いました。

2. 動物実験

REXI技術の実現可能性を検証した後、研究者たちはラットモデルでさらに実験を行いました。実験対象は、11-12週齢のWistar Kyoto（WKY）ラット8匹でした。実験は、スキャン-リスキャン実験と薬物誘発性の脈絡叢機能障害実験の2つの部分に分かれていました。

• スキャン-リスキャン実験：REXIがkbcを測定する際の再現性を検証することを目的としていました。研究者たちは、各ラットに対して同じセッション内で2回のスキャンを行い、kbc、fshort（短いT2成分の磁化分数）、およびT2値の再現性を計算しました。
• 薬物誘発実験：炭酸脱水酵素阻害剤であるアセタゾラミド（Acetazolamide）を静脈内投与することで、脈絡叢機能障害を誘発しました。アセタゾラミドは脳脊髄液の分泌を著しく減少させ、REXIが脈絡叢機能障害を検出する感度を検証しました。

主な結果

1. 尿素-水ファントム実験の結果

尿素-水ファントムでは、REXIは異なるpH値でのプロトン交換速度の変化を成功裏に捉えました。pH値が低下するにつれて、プロトン交換速度が顕著に増加し、これは尿素溶液中のプロトン交換の酸触媒機構と一致しています。さらに、REXIはpH値の低下に伴う尿素と水のプロトンのT2値の短縮も検出し、REXIが交換プロセスに対する感度を持っていることをさらに検証しました。

2. ラット実験の結果

ラットの脈絡叢では、REXIは脈絡叢組織の信号を著しく抑制し、fshortを0.44から0.23に減少させました。混合時間が増加するにつれて、fshortは徐々に0.28に回復し、脈絡叢と脳脊髄液の間に水交換が存在することを示しました。二サイト交換モデル（Two-Site Exchange Model, 2SXM）を用いてフィッティングすることで、研究者たちは脈絡叢から脳脊髄液への定常状態の水流出率kbcを0.49 s⁻¹と計算しました。スキャン-リスキャン実験では、REXIがkbcを測定する際の高い再現性（級内相関係数ICC = 0.90）を示しました。

薬物誘発実験では、アセタゾラミドがkbcを著しく減少させ、66%の低下をもたらし、REXIが脈絡叢機能障害を検出する感度をさらに証明しました。

結論と意義

本研究は初めてREXI技術を提案し、検証しました。この技術は、脈絡叢と脳脊髄液間の水交換率を非侵襲的に測定することができ、BCSFB機能を評価するための新しいバイオマーカーを提供します。REXI技術の開発は、既存の技術の空白を埋めるだけでなく、将来の神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）における脈絡叢の役割を研究するための重要なツールを提供します。さらに、REXIの高い再現性と感度は、特に脳脊髄液分泌異常や関連する脳疾患の評価において、臨床応用の可能性を持っています。

研究のハイライト

1. 革新性：REXIは、脈絡叢と脳脊髄液間の水交換を非侵襲的に測定するための全く新しい、造影剤を使用しないMRI技術です。
2. 高い再現性：スキャン-リスキャン実験により、REXIがkbcを測定する際の高い再現性が示され、ICCは0.90に達しました。
3. 感度：REXIはアセタゾラミド誘発性の脈絡叢機能障害を敏感に検出し、kbcは66%減少しました。
4. 応用の可能性：REXI技術は、将来の脳疾患における脈絡叢の役割を研究するための重要なツールを提供し、広範な臨床応用の可能性を持っています。

その他の価値ある情報

本研究の成功は、REXI技術の開発だけでなく、その検証プロセスで使用された尿素-水ファントムとラットモデルにもあります。これらのモデルは、将来の類似研究にとって重要な参考となります。さらに、REXI技術の開発は、他の緩和交換に基づくMRI技術（例えばREXSY）にも新しい視点を提供し、特にスキャン時間の短縮と空間分解能の向上において重要な進展をもたらしました。

REXI技術の提案は、脳脊髄液動態研究に新しい方向性を開き、将来の神経科学および臨床医学分野で重要な役割を果たすことが期待されます。