メバロン酸経路は乳癌の原発性腫瘍形成と肺転移に寄与する

2025-01-17 Fri
メバロン酸経路乳癌肺転移 Rho GTPase コレステロール遺伝子発現腫瘍再発
乳がんにおけるメバロン酸経路の制御と腫瘍発生および肺転移における役割背景紹介乳がんは世界中の女性において最も一般的ながんの一つであり、その発生と転移のメカニズムは複雑で、さまざまなシグナル経路と代謝経路の異常な制御が関与しています。近年、代謝リプログラミング（metabolic reprogramming）は、がん細胞がその急速な増殖と転移のニーズに適応するための重要なメカニズムの一つと考えられています。特に、メバロン酸経路（mevalonate pathway）は、さまざまながんにおいて顕著にアップレギュレーションされており、乳がんにおいても腫瘍発生と転移に重要な役割を果たすことが示されています。しかし、メバロン酸経路の具体的な制御メカニズムと乳がんにおける機能はまだ完全には解明されていません。
メバロン酸経路は、細胞内のコレステロールおよびイソプレノイド類（isoprenoids）の生合成における重要な代謝経路です。この経路の律速酵素は3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA還元酵素（HMGCR）であり、その活性はPI3K-AKT-mTORC1経路やSREBF（sterol regulatory element-binding factor）転写因子ファミリーを含むさまざまなシグナル経路によって制御されています。さらに、Rho GTPaseおよびそのグアニンヌクレオチド交換因子（GEFs）もメバロン酸経路の制御に重要な役割を果たすと考えられています。しかし、VavファミリーGEFs（特にVav2およびVav3）が乳がんにおいてどのようにメバロン酸経路を制御し、この経路が腫瘍発生および転移において具体的にどのような役割を果たすかについては、まだ多くの未解決の疑問が残されています。
論文の出所本論文は、Javier Conde、Isabel Fernández-Pisonero、L. Francisco Lorenzo-Martínら研究者によって共同で執筆され、研究チームはスペインの複数の研究機関（Centro de Investigación del Cáncer、Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer、およびCIBERONC（Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer））に所属しています。論文は2024年8月9日に『Molecular Oncology』誌にオンライン掲載され、DOIは10.1002⁄1878-0261.13716です。
研究の流れと結果1. Vav2およびVav3がメバロン酸経路遺伝子の発現を制御研究チームはまず、遺伝子発現解析を通じて、Vav2およびVav3が乳がん細胞においてメバロン酸経路のすべての主要な酵素の発現を制御していることを発見しました。Vav2およびVav3遺伝子をノックアウトすることで、メバロン酸経路関連遺伝子の発現が顕著にダウンレギュレーションされることが確認されました。さらに、この制御はRac1 GTPaseの活性に依存しており、SREBF転写因子の活性化と密接に関連していることが示されました。ルシフェラーゼレポーターアッセイを通じて、Vav2およびVav3がRac1-SREBF軸を介してメバロン酸経路遺伝子の発現を制御していることが確認されました。
2. HMGCS1およびHMGCRが乳がん原発腫瘍形成に果たす役割メバロン酸経路が乳がんにおいてどのような機能を果たすかを探るため、研究チームはHMGCS1およびHMGCR遺伝子をそれぞれノックアウトし、乳がん細胞への影響を観察しました。その結果、HMGCS1およびHMGCRのノックアウトは、乳がん細胞の体内での腫瘍形成能力を著しく抑制することが明らかになりました。これらのノックアウト細胞は、体外培養では増殖能力に大きな変化は見られませんでしたが、マウスモデルでは、HMGCS1およびHMGCRノックアウト細胞によって形成される腫瘍の体積が著しく減少し、腫瘍の血管新生（angiogenesis）および細胞生存率も顕著に低下しました。
3. HMGCRが乳がん肺転移に果たす役割さらに研究を進めた結果、HMGCRのノックアウトは原発腫瘍の形成だけでなく、乳がん細胞の肺転移能力も著しく抑制することがわかりました。静脈内注射実験を通じて、HMGCRノックアウト細胞は肺への定着能力が著しく低下していることが確認されました。さらに、HMGCRノックアウト細胞は肺における血管外浸潤（extravasation）および生存能力にも顕著な影響を受けることが示されました。これらの結果は、HMGCRが乳がん細胞の肺転移プロセスにおいて重要な役割を果たしていることを示しています。
4. HMGCRが制御する遺伝子発現プログラムHMGCRが乳がんにおいてどのようなメカニズムで機能しているかを明らかにするため、研究チームは全ゲノム発現解析を行い、HMGCRによって制御される一連の遺伝子（「HMGCR依存性遺伝子シグネチャ」）を同定しました。これらの遺伝子は、細胞増殖、代謝リプログラミング、免疫応答などのプロセスと密接に関連しています。さらに、遺伝子セットエンリッチメント解析（GSEA）により、HMGCR依存性遺伝子シグネチャは乳がん患者において予後価値を持つことが示され、特に化学療法耐性患者において疾患の再発リスクを効果的に予測できることが明らかになりました。
結論と意義本研究は、Vav2およびVav3がRac1-SREBF軸を介してメバロン酸経路遺伝子の発現を制御し、それによって乳がん細胞の腫瘍発生および肺転移に影響を与えることを初めて明らかにしました。HMGCS1およびHMGCRはメバロン酸経路の重要な酵素として、乳がんの原発腫瘍形成および肺転移において重要な役割を果たしています。特にHMGCRは、腫瘍の血管新生および細胞生存に影響を与えるだけでなく、乳がん細胞の肺転移プロセスにおいても重要な役割を果たしています。さらに、HMGCR依存性遺伝子シグネチャの発見は、乳がん患者の予後評価に新しい分子マーカーを提供するものです。
研究のハイライト新しい制御メカニズム：本研究は、Vav2およびVav3がRac1-SREBF軸を介してメバロン酸経路を制御する分子メカニズムを初めて明らかにし、乳がんの代謝リプログラミングを理解するための新しい視点を提供しました。
HMGCRの二重の役割：HMGCRは乳がんの原発腫瘍形成だけでなく、肺転移プロセスにおいても重要な役割を果たしており、HMGCRを標的とした治療法の開発に理論的根拠を提供しています。
予後マーカーの発見：HMGCR依存性遺伝子シグネチャの発見は、乳がん患者の予後評価に新しい分子マーカーを提供し、特に化学療法耐性患者において重要な臨床的価値を持ちます。
その他の価値ある情報本研究では、HMGCRノックアウト細胞がフェロトーシス（ferroptosis）に対する感受性が著しく増加することも発見されました。これは、フェロトーシスに基づく乳がん治療戦略の開発に新しい方向性を提供するものです。さらに、研究チームが開発したHMGCR依存性遺伝子シグネチャは、乳がん患者の予後評価において個別化治療のための潜在的な分子マーカーとしての価値を持っています。
本研究は、メバロン酸経路が乳がんにおいてどのように制御されているかを明らかにしただけでなく、乳がんの治療および予後評価に新しい考え方とツールを提供するものです。