背側線条体黒皮質系による目標指向および柔軟でない行動の制御、扁桃体の中心核との協調

2024-05-29 Wed
この学術論文は、Elizabeth C. Heaton、Esther H. Seo、Laura M. Butkovich、Sophie T. Yount、Shannon L. Gourleyらの研究者によって執筆され、背側線条体メラニンシステムが目標指向行動および柔軟性のない行動の制御において果たす役割、特に背外側線条体での習慣行動の抑制において重要な役割を果たしていることを探討しています。この研究は『Progress in Neurobiology』の2024年第238号（論文番号: 102629）に発表され、2024年5月17日にオンラインで公開されました。
研究の背景日常生活では、人々は新しい情報に基づいて慣れた行動を修正する必要があります。例えば、道が工事中のとき、ドライバーは普段のルートを放棄して新しいルートを選択することがあります。背内側線条体（Dorsomedial Striatum, DMS）はこのような行動の柔軟性に重要な役割を果たします。慣れた行動が柔軟に更新される際には、DMSの活動も活発になります。近年の研究は、DMSが実験用マウスがレバーを押すことで食物を獲得する行動学習および反応戦略の調整において不可欠な役割を果たしていることを示しています。
本研究では、背側線条体のメラニンコンセントレーティングホルモン4受容体（MC4R）がこのような行動調節において重要な役割を果たす可能性があると提案しています。α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）はその高親和性リガンドであり、通常下垂体の弓状核ニューロンから飽食状態で放出され、脳全体に広く分布しています。しかし、MC4Rが摂食抑制および代謝増加において重要であることは広く研究されていますが、背側線条体、特にDMSにおける具体的な機能については依然として十分に理解されていません。
研究の目的この研究は、背側線条体におけるMC4Rの役割を明らかにし、その行動の柔軟性および習慣性にどのように影響を与えるかを検証することを目的としています。研究者たちは、MC4RがDMSおよびDLSの機能的ブレーキとして作用し、それぞれが柔軟な行動および習慣的な行動を抑制することを仮定しました。また、MC4Rと扁桃体中心核（CEA）との相互作用が柔軟な行動をどのように調節するかも探求しました。
研究機関および発表情報この研究はエモリー大学の研究チームによって行われ、神経科学の大学院プログラム、エモリー国立霊長類研究センター、小児科学、精神医学および行動科学科、分子およびシステム薬理学の大学院プログラム、およびアトランタ児童医療センターが関与しています。研究結果は『Progress in Neurobiology』に発表されました。
研究の流れ1. 実験対象とRNA画像解析実験対象は、成年（生後56日以上）のオスおよびメスメスのマウスです。研究者たちはジャクソン研究所からのいくつかの転用遺伝子マウスを含む複数のマウス系統を使用して研究を行いました。具体例としては、MC4R-2A-Cre遺伝子ノックインマウスやMC4R-flox純系マウスなどが挙げられます。マウスは14時間の光周期飼育下で自由に食事と飲水が可能な環境で行動訓練を受け、体重が基準値の約90％になると反応訓練が開始されました。
研究ではRNA画像技術（RNAスコープ）を用いてRNA現場解析を行い、MC4Rの発現状況を観察しました。MC4RとDrd1（ドーパミンD1受容体）mRNAがDMSで顕著に共局在し、MC4Rが主にD1受容体を有する中間棘状ニューロン（MSNs）に発現していることを示しました。
2. 手術およびウイルスベクターケモジェネティック操作を実現するために、研究者たちはマウスの脳にウイルスベクターを注入しました。例えば、Cre依存性のケモジェネティック受容体構築体AAV5-HSyn-DIO-hM3Dq-mCherryやAAV5-HSyn-DIO-hM4Di-mCherryなどが注射された部位は、DMS、DLS、およびVentral Striatum（VS）です。異なるウイルスベクターはMC4Rの操作に使用されました。例えば、前述のAAV8-CamKII-hi-GFP-Cre-WPRE-SV40やAAV8-CamKII-EGFPなどはMC4R遺伝子のノックアウトに使用されました。
3. 行動テストおよびデータ解析研究者たちは最初、特定の鼻孔操作で食物報酬（例：チョコレートまたは精製穀物ペレット）を得る訓練をマウスに行いました。固定比率1（FR1）設計に基づいて実施し、各反応に食物報酬が与えられるようにしました。その後、独立した反応操作テストが行われ、特定の反応口（アパチャー）を閉じ、他の反応口を報酬として維持することで、マウスが操作結果の変化に対してどのように行動の柔軟性を示すかを観察しました。
4. 手術後の観察研究者たちはケモジェネティック操作技術を使用して、MC4R+細胞を興奮および抑制する操作を行いました。DMS内のMC4R+細胞を抑制すると、マウスは柔軟に行動を調整することができず、つまり習慣的な行動を示しました。逆に、これらの細胞を興奮させると、行動の柔軟性が向上しました。
研究結果DLSにおけるMC4Rの役割：DLS内のMC4R+細胞の活性化は習慣化行動を引き起こし、MC4Rの可用性を減少させると、この行動が抑制され、行動がより柔軟になります。
行動の柔軟性テスト：初回および後続の行動テストで、マウスは報酬のメカニズムが変化した際、全体的に以前に訓練された習慣的行動に傾向が見られました。この行動パターンは長期訓練後に特に顕著である。しかし、MC4Rのサイレンシングにより、マウスは再び報酬の変化に対して柔軟に反応を示しました。
CEAとDMSの相互作用：CEAからDMSへの直接投射が行動の柔軟性に重要な役割を果たします。特に、CEAの局所細胞活動を抑制した後、マウスはより強い行動の柔軟性を示しました。
研究結論背側線条体のMC4Rは、行動の柔軟性および習慣的行動の内因性ブレーキとして機能しています。この発見は、脳の異なる領域内でのMC4Rの二重作用を強調しています。すなわち、DMSではMC4Rが柔軟な行動を抑制し、DLSでは習慣的行動を抑制します。この現象は、行動戦略の転換時に異なる脳領域間の相互作用を理解する上で役立ちます。
研究の意義この研究は、背側線条体におけるMC4Rが行動調節に与える深遠な影響を明らかにし、特に習慣形成と行動の柔軟性との間のバランス調整メカニズムを提示しています。この研究は、MC4Rが脳内で果たす役割についての基本的理解を増進するだけでなく、将来的な薬物介入の新しい研究方向を提供します。例えば、MC4Rの活性を調整することで、薬物依存や習慣的行動に関連する疾患（強迫症など）の治療に潜在的な応用価値を有する可能性があります。
その他の重要な発見最後に、研究者たちは、MC4Rの機能が食物求め行動に限定されない可能性があることを指摘しています。今後の研究では、MC4Rが動機付けや報酬メカニズムなどの異なる行動パターンにおいてどのような役割を果たすかをさらに研究することができ、この受容体の多彩な機能を全面的に理解するのに役立ちます。
この方法により、研究チームは行動調節の理解を深化させ、MC4Rに関する将来の研究に重要な基盤を提供しました。