TREM2欠損が腸管マクロファージと微生物叢を再プログラミングして抗PD-1腫瘍免疫療法を強化する

背景紹介

免疫チェックポイント阻害剤（CPIs）は、プログラム性細胞死タンパク-1（PD-1）、プログラム性死亡リガンド-1（PD-L1）、および細胞毒性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）をブロックする薬剤であり、様々な種類の癌の治療に使用される抗腫瘍T細胞反応を活性化するために成功裏に用いられてきました。しかし、多くの患者がCPIsに対して持続的な反応を示す一方で、依然として多数の患者が治療に反応しないか、再発することがあり、これがCPIsの有効性を改善するための補完的な治療経路の探求を促しています。腫瘍関連マクロファージ（TAMs）は、腫瘍細胞の生存、増殖、血管新生を支持し、免疫反応を抑制することでCPIsの治療効果を低減させます。TAMsに広く発現しているマクロファージ受容体・トリガー受容体-2（TREM2）を遮断または削除することで、TAMsの免疫抑制機能が弱まり、抗PD-1に誘発される抗腫瘍T細胞反応が強化されます。

もう一つのCPI治療効果を向上させる戦略は、腸内微生物叢を標的とすることです。研究は、腸内微生物叢の組成とCPIの有効性が臨床モデルおよび癌患者の間で密接に関連していることを示しています。糞便微生物移植（FMT）や特定の細菌の経口投与により、マウスモデルでCPIsに対する感受性が高まることが示されています。人間の研究では、腸内微生物叢とCPIsの有効性との関係が確認されており、最近ではその因果関係の証拠がさらに提供されています。したがって、本研究は、TREM2欠損が腸内微生物叢およびPD-1治療に対する影響にどのように影響するかを探り、将来の癌免疫療法に新たな視点を提供することを目指しています。

論文概説

この論文はBlanda Di Luccia、Martina Molgora、Darya Khantakovaなどの研究者によって共同執筆されたもので、Washington University School of Medicine、Stanford University、University of Texas MD Anderson Cancer Centerなどの機関が協力して完成させました。論文は2024年5月17日の《Science Immunology》に掲載されました。

研究フロー

研究では、8週齢のTREM2+/+およびTREM2−/−マウスを用いて実験が行われました。これらのマウスを共住または分離して飼育し、皮下腫瘍細胞を接種しました。実験デザインは以下のステップを含みます：

ステップ1：共住と分離飼育

研究者はTREM2+/+およびTREM2−/−マウスを出生時から共住させ、腫瘍細胞接種後に分離して飼育しました。あるグループでは、これらのマウスが共住（coh）状態を保ち、別のグループでは、腫瘍注射後に分離（sep）されました。

ステップ2：抗PD-1治療

腫瘍細胞接種後、マウスを抗PD-1治療を受けるグループと受けないグループにさらに分けました。実験では、異なるグループのマウスの腫瘍成長が記録され、TREM2欠損マウスが抗PD-1治療下で強化された腫瘍反応を示したことが発見されました。

ステップ3：腸内微生物叢の影響

TREM2欠損マウスの抗PD-1治療効果向上に腸内微生物叢が重要な役割を果たすかどうかを確認するために、研究者は複数の方法でマウスの腸内微生物叢を変更しました。例えば、抗生物質でマウスを処理し、微生物移植実験を行い、抗PD-1治療とTREM2欠損の背景で腸内微生物叢の変化が腫瘍の制御に大きな影響を与えることが観察されました。

ステップ4：細胞と分子のメカニズムの研究

研究者は、単細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）を使用して腸内から取得したマクロファージおよび腫瘍から分離した免疫細胞を分析し、TREM2欠損が腸内マクロファージに炎症促進表現型を引き起こすことを発見しました。そして、腫瘍壊死因子（TNF）を産生するCD4+ T細胞の蓄積が観察されました。

研究結果

主な結果:

1. TREM2欠損は抗PD-1治療の効果を強化する：TREM2−/−マウスでは、抗PD-1療法が腫瘍の成長を著しく抑制し、TREM2+/+マウスよりもはるかに優れた結果を示しました。

2. 腸内微生物叢の構成変化：抗PD-1治療がTREM2−/−マウスに特定の腸内微生物叢の変化を誘導し、特にRuminococcus gnavusの拡大が見られました。研究では、R. gnavusを野生型マウスに移植することで、TREM2欠損マウスの抗腫瘍効果を再現できることが発見されました。

3. 腸内マクロファージの再プログラム化：TREM2欠損が腸内マクロファージを炎症促進表現型に再プログラム化し、TNFを産生するCD4+ T細胞の腫瘍部位への移行を促進しました。

4. 全身性免疫反応の変化：TREM2−/−マウスはより炎症性の高い腸内環境を示し、この環境が抗PD-1効果を強化するのに役立ちました。

研究結論

抗PD-1治療とTREM2欠損の相互作用により、腸内微生物叢および腸内免疫環境に顕著な変化が生じました。この変化には特定の菌群（例えばR. gnavus）の拡大と、その腫瘍免疫環境に対する有益な影響が含まれます。結果は、腸内微生物叢や特定の免疫経路を標的とすることで、癌患者の免疫チェックポイント阻害剤に対する応答をさらに改善できる可能性があることを示しています。

研究ハイライト

1. 研究の新規性：TREM2と腸内微生物叢の相互作用が抗PD-1治療効果に与える影響を初めて明らかにしました。
2. 実際の応用価値：将来的に免疫チェックポイント阻害剤の効果を向上させる新しい戦略の開発に理論的基盤を提供し、特に腸内微生物叢の調整を通じて。
3. 方法の新規性：単細胞RNAシーケンシングを利用して、TREM2欠損が腸内免疫環境に及ぼす具体