サイトカインがエピジェネティックリワイヤリングと転写調節を介して記憶様NK細胞サブセットの形成を促進する

現在の急速に進化する科学技術の背景において、自然殺傷（NK）細胞の免疫療法は、腫瘍やウイルス感染に対する潜在的な優位性のために科学界の広範な関心を引いています。特に、記憶様NK細胞の発見は、NK細胞をがん治療として利用するにあたって新たな希望をもたらしました。NK細胞の活性化とその記憶機能の分子メカニズムは完全には解明されておらず、研究者には新たな挑戦を提供しています。

この研究はJennifer A. Foltzらによって2024年6月28日に『Science Immunology』誌に発表されました。題名は「エピジェネティックリワイヤリングと転写調節を介した記憶様NK細胞サブセットの形成に対するサイトカインの駆動」です。研究チームはアメリカ、セントルイスのワシントン大学医学校およびその付属研究所からのものです。

この研究は、がん治療に関連する活性化NK細胞がどのようにしてエピジェネティックリプログラミングと転写調節を通じて分化し、記憶様（ML）NK細胞を形成するかを探求しました。研究によると、インターロイキン-12（IL-12）、IL-15、およびIL-18との相互作用を通じて、NK細胞は記憶様NK細胞のリッチな集団（EML NK細胞）に分化するか、またはエフェクター常規NK（EffCNK）細胞に転化する可能性があります。この2種類の異なる運命を持つNK細胞は、転写およびエピジェネティック特徴および機能において異なっており、EML NK細胞はより顕著な増強効果を示しました。

研究は研究過程を詳細に説明し、具体的な実験手順および得られた科学的結論を示しています。まず、ATAC-seq（クロマチンアクセス測定用）、CITE-seq（単一細胞転写オームと表面タンパク質解析を組み合わせたもの）、および機能解析などの実験手法を統合することにより、研究チームはIL-12/15/18活性化後にNK細胞がリプログラミングされてEML NK細胞になるか、EffCNK細胞のままでいることを発見しました。重要なのは、彼らがEML NK細胞内で転写の観点から明らかに異なる2つのサブセット、EML-1とEML-2を識別したことです。これらは主にCD56brightまたはCD56dim成熟NK細胞サブセットからのものです。

エピジェネティックなレベルでは、データ分析を通じて、活性化後のNK細胞でクロマチンのアクセスが変化したことが明らかになりました。これらの変化は特定の遺伝子の活動が増減する可能性を示しています。特に注目すべきは、IL-12/15/18活性化後にIFNG遺伝子のCNS-1領域（重要な調節領域）およびプロモーター領域のクロマチンアクセスが顕著に増加したことで、これは以前の理論と一致しています。これは、NK細胞が特定の方法で活性化されると、いくつかの遺伝子が記憶機能のエピジェネティックマーカーを示すことを意味します。

転写レベルでは、CITE-seq方法を用いてEML NK細胞サブセットの機能および遺伝子発現の違いを単一細胞の観点から探求しました。EML-1とEML-2細胞は特定の天然殺傷細胞受容体、サイトカイン、および転写因子の発現において顕著な違いを示し、異なる免疫機能役割を果たしている可能性があります。さらに、患者の分析結果によると、EML NK細胞は体内で数週間にわたり持続的に存在できることが示され、これはNK細胞療法の実現可能な応用前景を示しています。

本研究の科学的価値は、記憶様NK細胞の形成およびその調節メカニズムの解明にあるだけでなく、免疫療法研究に新たな視点と戦略を提供することにもあります。異なるサブセットEML NK細胞の発見は、特定の医療ニーズに合わせてNK細胞療法をカスタマイズし、より正確かつ効果的な治療を達成できる可能性を示唆しています。さらに、この研究は、NK細胞療法中の患者応答状況を解釈および予測するための潜在的な臨床的意義を持っています。

最後に、研究の焦点およびハイライトは以下の通りです：EML NK細胞の存在およびそれがEML-1とEML-2に分かれることを確認しました。これら2つのサブセットの起源、エピジェネティック特徴および転写特徴を詳述し、NK細胞誘導による記憶機能での独特の役割を明らかにしました。そして、これらの発見とNK細胞の臨床応用との関連性を示しました。研究は、記憶様NK細胞を刺激する可能性を示し、将来のNK細胞を用いたがん治療に対して深い理解と改良の可能性を提供しました。