総合分析多遺伝子リスクスコアと生活習慣が心血管疾患発症リスクに与える連携影響：中国Kadoorieバイオバンクの研究報告

序論

心血管疾患（CVD）は世界的な主要な健康脅威の一つである。過去数十年にわたり、50歳以上の成人におけるCVDの発症率と流行率は安定または徐々に低下しているが、15-49歳の人々におけるCVD発症率は上昇傾向にある。特に早発性CVDはますます多くの若年層に影響を及ぼしており、効果的な予防の必要性が強調されている。遺伝および環境要因は共に早発性CVDのリスクに影響を与える。多遺伝子リスクスコア（PRS）は、通常全ゲノム関連研究（GWAS）に基づいており、個別の遺伝的感受性を定量化するための重要なツールとなっている。しかし、既存のPRSは東アジア人集団において、特に脳卒中などのCVDサブタイプの予測においてうまく機能しない。さらに、中国人集団における脳出血（ICH）のPRS研究はこれまで存在しなかった。本研究は、複数のCVDおよび関連リスクファクターのPRSを組み合わせることで、特定の3つの疾患の多遺伝子リスクスコア（MetaPRS）を開発し、異なるタイプのCVDの遺伝リスクをより良く分層し、その異なる年齢層でのCVD発症との関連を探ることを目的としている。

研究背景

本研究は中国Kadoorieバイオバンク（CKB）協力グループによって行われたもので、CKBは遺伝リスクと生活習慣の連携影響を評価するための大型前向きコホート研究である。CKBコホートには96,400名の参加者が含まれ、全国の10地域をカバーしている。研究の主な目標は、異なる祖先のGWASデータを統合して中国人集団に適用するMetaPRSを構築し、検証することで、CVDの異なる年齢層での発症リスクとの関係を分析することである。

研究方法

データソース

本研究のデータは中国Kadoorieバイオバンクから得たものである。CKBは2004年から2008年の間に30-79歳の512,723名の参加者を募集した。ベースライン調査には電子アンケート、体検査および血液サンプル収集が含まれていた。参加者の情報は国家健康保険データベース、地方の疾病および死亡登録システム、ならびに年次の能動的追跡調査から取得した。研究は中国疾病予防管理センターおよびオックスフォード大学熱帯研究倫理委員会の承認を受けている。

多遺伝子リスクスコアの構築

我々は東アジアおよびヨーロッパ人集団から得たGWASデータを使用し、3種類のアルゴリズム（C+T法、Lassosum法およびPRS-CS法）によってCVDに関連する複数のPRSを構築した。これらの疾患特異的なPRSを弾性ネットロジスティック回帰モデルを用いて統合し、MetaPRSを構築した。最終的に、冠動脈疾患（CAD）、虚血性脳卒中（IS）および脳出血（ICH）の疾患特異的MetaPRSを構築した。

生活習慣評価

ベースラインアンケートおよび体検査により、参加者の社会人口学的特徴および生活習慣情報が収集された。5つの不健康な生活習慣要因（喫煙、不健康な食事、運動不足、不健康な体重指数（BMI）および腰囲）を選んだ。不健康な生活習慣要因の数に基づき、生活習慣を有利（0-1個の不健康要因）、中等（2-3個の不健康要因）および不利（4-5個の不健康要因）の3つに分類した。

データ分析

Cox比例ハザードモデルを用いて、遺伝リスクおよび生活習慣が3種類のCVD発症リスクに与える関連を評価した。モデルは性別、最高教育レベル、婚姻状況などの共変量を調整した。Schoenfeld残差検定に基づき、時間軸を4つの年齢群（<60歳、60-69歳、70-79歳および≥80歳）に分け、異なる年齢群内の関係係数変動を許可した。Bootstrap法を用いて95％信頼区間を計算した。

研究結果

参加者の特徴

本研究には96,400名の参加者が含まれ、平均年齢は53.3歳、男性は42.8％であった。トレーニングセットには3,316例のCAD、6,344例のISおよび5,321例のICHが記録され、テストセットには1,745例のCAD、7,506例のISおよび1,193例のICHが記録された。

遺伝リスクと生活習慣の連携影響

高遺伝リスクと不利な生活習慣の組み合わせが早発性CAD、ISおよびICHのリスクを著しく増加させることがわかった。低遺伝リスクおよび有利な生活習慣の参加者と比較すると、高遺伝リスクおよび不利な生活習慣の参加者は早発性CAD、ISおよびICHのリスクがそれぞれ6.62倍、3.34倍および6.53倍増加した。さらに、生活習慣の改善は高遺伝リスク群の絶対リスク低減（ARR）効果がより顕著であり、早発性CADのARRは14.7倍、早発性ISおよび晩発性CADはそれぞれ2.5倍および2.6倍となった。

遺伝リスクと生活習慣の加性相互作用

高遺伝リスクと不利な生活習慣が早発性CADおよびIS、ならびに晩発性CADにおいて正の加性相互作用をもたらすことを観察した。早発性CAD、ISおよび晩発性CADでは、それぞれ74.3％、47.5％および43.8％の効果が遺伝リスクと生活習慣の相互作用に起因する。

性別層別分析

性別層別分析においては、どのアウトカムにおいても遺伝リスクまたは生活習慣に有意な性別交互作用効果が見られなかった。さらに、関連する参加者を除外しても、結果には大きな変化はなかった。

結論

本研究は初めて中国人集団において、祖先を跨いだPRSを統合し、CAD、ISおよびICHに対するMetaPRSを構築し、異なる年齢層でのCVD発症リスクとの関連を分析したものである。結果は高遺伝リスクと不利な生活習慣の組み合わせが早発性CVDのリスクを顕著に増加させることを示し、生活習慣の改善が高遺伝リスク群におけるARR効果をより顕著にすることを示している。これは、遺伝的検査の普及および生活習慣の改善が高遺伝リスクの若年層において重要な公衆衛生の意義を有していることを示唆している。

研究意義

本研究の結果は重要な公衆衛生の意義を持っている。まず、多くの遺伝リスク要因を統合したMetaPRSを通じて、異なるタイプのCVDの遺伝リスクをより効果的に分層することができる。次に、研究は遺伝リスクと生活習慣が早発性CVDにおいて加性相互作用効果を持つことを明らかにし、生活習慣の改善が高遺伝リスク群において重要であることを強調している。これは特に若年層における精密予防戦略の策定に科学的根拠を提供するものである。最後に、研究結果は公衆衛生領域における遺伝検査の適用を支持し、個別化された予防措置の実施を促進している。

本研究は遺伝および生活習慣要因を統合することにより、CVDの発症メカニズムを深く探り、CVDの精密予防に新しいアイデアと方法を提供している。今後の研究では、これらの発見をさらに検証し、CVD発症に対するより多くの遺伝および環境要因の影響を探求することで、CVDの制御と予防をさらに促進していくべきである。