科学実験による脳震盪後の急性軸索病理の性差

学術的背景

毎年、世界でおよそ5000万人が脳震盪、または軽度外傷性脳損傷（TBI）に見舞われています。しかし、15%以上の患者に対して、この「軽度」という脳損傷が長期間にわたる神経認知機能障害を引き起こすことがあります。現在の共通理解によれば、脳震盪は脳のネットワーク接続および機能の急性構造および生理的な破壊を引き起こし、特に白質に広がる軸索病理、すなわちびまん性軸索損傷（Diffuse Axonal Injury、DAI）を引き起こすことが分かっています。近年の研究では、脳震盪の主要な病理基質が白質軸索の損傷であることが示されており、男性と女性の間で脳震盪後の病理結果に差異がある可能性があることが報告されています。

男性が緊急治療室に来る脳震盪のケースを支配しているものの、これは主に男性が頭部に衝撃を受けやすい活動に参加する傾向があるためです。しかし、同じスポーツにおいて、女性アスリートの脳震盪発生率は高く、その結果も悪いことが示されています。これにより、性差が軸索病理の程度に影響を与える可能性があることが示唆されています。女性の脳には小さな直径の軸索が多いとの仮説が剖検および磁気共鳴画像法（MRI）の研究で確認されており、女性が脳震盪後により広範な軸索損傷を経験する可能性があることが示唆されています。

研究の出典

この論文はHailong Song、Alexandra Tomasevich、Andrew Paolini、Kevin D. Browne、Kathryn L. Wofford、Brian Kelley、Eashwar Kantemneni、Justin Kennedy、Yue Qiu、Andrea L. C. Schneider、Jean-Pierre Dolle、D. Kacy CullenおよびDouglas H. Smithにより執筆されました。著者はそれぞれペンシルベニア大学神経外科、Michael J. Crescenz退役軍人医療センターおよびペンシルベニア大学神経外傷、神経変性および修復センターなどに所属しています。論文は《Acta Neuropathologica》に掲載されました。

研究のプロセス

実験デザインとモデル構築

脳震盪後の軸索病理における潜在的な性差を探るため、研究では人的な頭部回転加速度を模した臨床関連のブタ脳震盪モデルを使用しました。このモデルは急速な頭部回転加速度を通じて選択的な軸索病理変化を誘導し、神経細胞の死や明らかな病理変化を伴いません。実験には6～8か月齢のHanford品種のブタ16頭が使用され、無作為に4グループに分けられました：偽手術雌性グループ3頭、偽手術雄性グループ3頭、受傷雌性グループ5頭および受傷雄性グループ5頭。

実験手順

負傷グループでは、ブタは急速な頭部回転加速度を通じて実験的脳震盪を受けました。実験ではHyge圧動作装置を使用して直線運動を回転運動に変換し、20ミリ秒内に110度の頭部回転を生成しました。この精密な頭部運動の制御により、負傷した雌雄のブタが負傷後24時間の時点で検査を受けました（この時間点で広範な軸索病理が予想されます）。

組織準備と染色

負傷後24時間、すべての動物の脳は心臓灌流法によって固定され、その後脳が取り出され、ブロック化され、10%ホルマリンで1週間固定されました。次に、脳組織は8ミクロンの連続切片に切断され、免疫組織化学染色（IHC）が行われてアミロイド前駆体タンパク質（APP）およびミエリン塩基性タンパク質（MBP）が検出されました。さらに、透過電子顕微鏡（TEM）を用いて性別間の軸索直径の潜在的な差異および負傷後の白質軸索の平均直径の変化を評価しました。

主な研究結果

AXON膨張およびSODIUM CHANNEL喪失の差異

まず、研究では負傷後の雌性ブタの脳におけるAPP免疫活性軸索輪郭の数が雄性ブタよりも有意に多いことが確認されました。特に深層白質および側脳室に隣接する皮下束でこの差異が顕著でした。この差異は脳の連続冠状切片全体で一貫して観察され、APP軸索病理の程度は受傷回復時間と正の相関を示しました。

次に、負傷後の雌性ブタの脳における主要なナトリウムチャネルNav1.6の喪失が雄性ブタよりも広範であることが確認されました。ナトリウムチャネルの喪失はAPP免疫活性軸索輪郭に比較してさらに広範でした。これは、軸索膨張による物理的なネットワーク接続喪失以外にも、ナトリウムチャネルの喪失が機能的接続の生理的破壊を示し、雌性ブタの回復時間が長くなる要因の一つであることを示しています。

AXONの超構造差異

TEMによる交差分析の結果、負傷前も負傷後も、雌性ブタの軸索平均直径が雄性ブタよりも明らかに小さいことが確認されました。さらに分析では、小直径軸索は負傷後に変性および退化しやすく、雄性ブタの大直径軸索は優位性を示しました。さらに、実験では負傷後に軸索の大きさが男女ともに増加することが確認され、小直径軸索が選択的に変性し、雌性ブタでこの現象が顕著であることが示されました。

結論

この研究は、脳震盪後の白質軸索病理における顕著な性差を初めて明らかにしたものです。研究は、脳回転加速度による組織変形が雌性に対して男性よりも大きな軸索伝導破壊を引き起こし、膨張部位でタンパク質が集積し、さらに断裂や退行を引き起こすことを示しました。小直径軸索の選択的脆弱性がこの性差の重要な要因である可能性があります。上記の結果は、なぜ女性が脳震盪後の回復および臨床結果が男性よりも悪い可能性があるかを説明しています。研究は、血液バイオマーカーおよび高度な神経画像技術などの非侵襲的な方法をさらに探索し、脳震盪後に存在する可能性のある性差を特定することを提案しています。

研究の価値

この研究は、脳震盪病理学における性の役割について科学的な証拠を提供し、脳震盪のメカニズムを理解し、個別化された治療方針の策定において重要な意義を持っています。さらに、この研究は将来の研究方向を示唆しており、先進的な画像技術や血液バイオマーカーの病理検査への応用が、脳震盪の診断および治療に効果的な手段を提供する可能性があるとしています。